Prävention von altersbedingter Herz- und Gefäßfunktionsstörung mit Avmacol ES (CardiacAging)

Studiendesign: Wir beabsichtigen, 200 Personen (100 Männer und 100 Frauen, ≥60 Jahre) mit einer Diagnose einer Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF), die mindestens 500 Fuß gehen können, in eine randomisierte kontrollierte Studie aufzunehmen , doppelblinde Studie, mit Sulforaphane (SFN) oder Placebo-Behandlung für 24 Wochen. Diese potenziellen Probanden werden in einer randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Pilotstudie rekrutiert, in der SFN mit Placebo verglichen wird. Die Studie wird am Texas Tech University Health Sciences Center und am University Medical Center durchgeführt. Die Studie ist von unserem lokalen IRB genehmigt (IRB-NUMMER: L22-024, IRB-ZULASSUNGSDATUM: 14.12.2021) und wird unter clinicaltrials.gov registriert. Gut ausgebildete Krankenschwestern des Clinical Research Institute, TTUHSC, erhalten Placebo und Testsubstanz vom Lieferanten und geben sie an die Testpersonen ab.

Informationen zu Sulforaphan und Placebo. Verarbeiteter SFN-reicher Extrakt wird von Nutramax Laboratories, Inc. 2208 Lakeside Blvd Edgewood, MD 21040 bezogen. Kapseln mit SFN-reichen Brokkolisprossenextrakten oder Placebo-Kapseln mit mikrokristalliner Zellulose werden von Nutramax Labs bezogen. Die Studienmedikation wird in versiegelten Flaschen mit Anweisungen zur Aufbewahrung in einem Haushaltsgefrierschrank abgegeben. Die Größe der Kapsel entspricht etwa der Größe einer 1000-mg-Vit-C-Pille (etwa 2 cm lang). Die Teilnehmer werden basierend auf dem Gewicht doppelblind mit identisch aussehenden Placebo- oder SFN-Kapseln dosiert. Die Teilnehmer werden angewiesen, 24 Wochen lang eine tägliche Dosis basierend auf dem Gewicht der Teilnehmer einzunehmen. Zwei Kapseln für Personen < 100 lb., drei Kapseln für Personen von 100-200 lb. und vier Kapseln für Personen > 200 lb. SFN (Avmacol Extra Strength) oder Placebo werden von einem Studienarzt verschrieben und von den Studienkoordinatoren der TTUHSC Lubbock ausgegeben. Pillenzählungen werden durchgeführt, um die Einhaltung nachzuweisen.

Die Studienmedikamente werden vorverpackt geliefert und in einem Kühlschrank mit Gefrierfach im TTUHSC Clinical Research Institute gemäß den Herstellerrichtlinien gelagert und an jeden Teilnehmer bei seinem Basisbesuch und bei dem 12-Wochen-Besuch abgegeben. Von den Patienten wird erwartet, dass sie das Medikationsschema zu mindestens 80 % einhalten, wenn keine prohibitive Toxizität vorliegt. Die Einhaltung wird durch Pillenzählungen überwacht. Probanden, die bei Telefonbesuchen und nach 12-wöchiger Pillenzählung keine 80%ige Compliance erreichen, werden über die Wichtigkeit der Einnahme der Pillen wie verordnet informiert, aber wenn sie weniger als 80% Compliance im Durchschnitt für mehr als 2 Zoll zeigen persönliche und/oder telefonische Studienbesuche, werden sie von der Studie ausgeschlossen und wir werden ihre Daten nicht verwenden. Wenn Nebenwirkungen festgestellt werden, wird der Patient gebeten, das Studienteam darüber zu informieren, und wird innerhalb eines angemessenen Zeitrahmens basierend auf der Schwere der Nebenwirkungen bewertet.

SFN ist ein sicheres natürliches Isolat. Die Dosen, die in dieser Studie wie oben beschrieben verwendet werden (30 mg/Kapsel), werden als angemessen erachtet, um die beabsichtigten therapeutischen Arzneimittelspiegel aufrechtzuerhalten, während ein einfaches Studiendesign ohne signifikante Bedenken hinsichtlich der Arzneimitteltoxizität aufrechterhalten wird. SFN wurde in mehreren klinischen Studien in Dosen von 2–200 µmol/Tag für 2–28 Wochen bei 25–80-jährigen Probanden ohne signifikante Nebenwirkungen oder Toxizität verwendet (https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term =sulforaphane&Search=Suche ).

Datenanalyse und statistische Überlegungen: Die Daten werden mit SPSS 21.0 (für Windows, SPSS Inc., Chicago, IL) analysiert. Es werden deskriptive Statistiken und Korrelationsanalysen durchgeführt. Alle Ergebnisse werden als Mittelwert ± SE ausgedrückt. Die Signifikanz der Differenz der Mittelwerte zwischen den Gruppen wird mit Hilfe der Varianzanalyse (ANOVA) oder, wenn die ANOVA-Annahmen nicht erfüllt sind, mit Mann-Whitney (wenn zwei Gruppen verglichen werden sollen) oder Kruskal Wallis (wenn drei bzw mehr Gruppen verglichen werden sollen) nichtparametrischer Test. Auf diese Tests folgt gegebenenfalls der HSD-Test von Tukey für Mittelwerte oder Ränge (SPSS 21.0). Zur Bewertung von Veränderungen der Herzfunktion und der LV-Masse im Laufe der Zeit wird eine ANOVA mit gemischtem Design, implementiert mit verallgemeinerten linearen Modellen, verwendet. Ein Wert von P ≤ 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen.

Leistungsanalyse: Die Anzahl der Probanden pro Gruppe basiert auf früheren Ergebnissen aus Studien mit Anabolika bei älteren Erwachsenen. Die Power-Analyse unter der Annahme einer gleichen Stichprobengröße und Variabilität zwischen den Gruppen, α = 0,05, 80 % Power und 30 % erwartete Differenz der Mittelwerte, ergab n = 100/Gruppe, was eine erwartete 10-20 % Fluktuationsrate zulässt .

Studienbesuche/Rollen der Probanden: Von den Teilnehmern wird vor allen Studienverfahren eine informierte Zustimmung eingeholt. Vor und nach dem Eingriff werden die Probanden im kardiologischen Labor der TTUHSC/UMC in Lubbock getestet. Die Probanden werden einer grundlegenden Gesundheitsuntersuchung unterzogen, die einen Fragebogen zum Gesundheitszustand (SF-36) umfasst, der nach 12 und 24 Wochen wiederholt wird.

Echokardiographie. Die Echokardiographie wird im TTUHSC/UMC-Kardiologielabor unter Verwendung eines im Handel erhältlichen Echokardiographiegeräts (Vivid E9, GE, Waukesha, WI, USA) durchgeführt, um die linksventrikuläre (LV) Masse, die systolische und diastolische LV-Funktion wie zuvor beschrieben zu Baseline und 24 zu beurteilen Wochen Besuche. Die Speckle-Tracking-Echokardiographie wird verwendet, um die globale Längsbelastung zu Studienbeginn und ihr Ansprechen auf die Behandlung zu beurteilen. Die Echokardiographie wird von registrierten Sonographen durchgeführt und von einem Kardiologen mit fortgeschrittener Ausbildung in Echokardiographie (Level 3 zertifiziert) interpretiert. Sowohl der Sonograph als auch der Dolmetscher sind für die Behandlungszuweisung verblindet.

Reaktion auf Übung. Nachdem ein Ruhe-Echokardiogramm durchgeführt wurde, werden alle Probanden einem Laufband-Belastungstest unter Verwendung des Bruce-Protokolls unterzogen (zu Studienbeginn, 12 und 24 Wochen). Die Tests werden standardmäßig durchgeführt und die Trainingskapazität wird in metabolischen Äquivalenten (METS) ausgedrückt, die aus veröffentlichten Standardnomogrammen auf der Grundlage der Zeit auf dem Laufband abgeleitet werden. Wir werden auch den 6-Minuten-Gehtest auf einer harten, ebenen Oberfläche zu Beginn und nach 24 Wochen durchführen, um die funktionelle Kapazität zu beurteilen.

Muskelfunktion. Die Muskelfunktion wird durch etablierte Kraft- und Ausdauertests bestimmt. Dies sind die obigen Laufbandtests und der Handgrifftest. Griffstärke. Die Handgriffstärke wird zu Studienbeginn nach 24 Wochen unter Verwendung eines Jamar-Handdynamometers gemessen.

Blutproben. Ungefähr 10 ml Blut werden den Teilnehmern entnommen, bevor mit SFN (oder Placebo) zu Studienbeginn und nach 24 Wochen unter Verwendung aseptischer Techniken begonnen wird. Periphere mononukleäre Blutzellen werden innerhalb von 4 Stunden nach der Blutentnahme aus einem Teil des Blutes isoliert, um die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies, Marker für oxidative Schäden, Entzündungssignale (CRP, IL-6 und IL-10) und mRNA-Expressionsniveaus zu analysieren Nrf2-Zielgene und Nrf2/ARE-Bindung. Wie beschrieben:

• Bewertung von oxidativen Schäden. Oxidative Biomarker im Skelettmuskel wie 8-Oxo-7,8-2'-Desoxyguanosin (DNA) und Lipidperoxidation (MDA) werden durch ELISA, Spektrophotometrie, Western-Blot-Analyse und Immunhistochemie unter Verwendung handelsüblicher und geeigneter Kits gemessen Antikörper.
• Bestimmung der antioxidativen/anti-elektrophilen mRNA-Spiegel durch Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion. Die Gesamt-RNA wird aus Proben von Skelettmuskeln und peripheren mononukleären Blutzellen von Studienteilnehmern nach der Guanidiniumthiocyanat-Methode isoliert. Komplementäre DNA wird auch unter Verwendung eines cDNA-Synthesekits (Thermo Scientific, Waltham, MA) hergestellt. Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktionen (qPCR) werden dreifach auf einem DNA Engine Opticon 2 Detection System (MJ Research, Waltham, MA) mit dem SYBR Select Master Mix von Applied Biosystems (Grand Island, NY) durchgeführt.
• Das vollständige Blutbild (CBC) und CMP-Tests werden als umfassender Screening-Test verwendet. Wenn ein unerwünschtes Ereignis auftritt und der Studienarzt dies für die Sicherheit des Patienten für erforderlich hält, werden diese Tests durchgeführt, um den allgemeinen Gesundheitszustand einer Person zu bestimmen.

Arterielle Funktion. Die Pulswellengeschwindigkeit ist ein Marker für die Endothelfunktion und sagt kardiovaskuläre Ereignisse voraus. Die Probanden werden zu Beginn und nach 24 Wochen einem nichtinvasiven Arterienfunktionstest mit einem von der FDA zugelassenen Gerät (Sphygmocor XCEL) im TTUHSC / UMC-Kardiologielabor unterzogen.

Studienpopulation Wir werden bis zu 200 Freiwillige (100 Männer und 100 Frauen) im Alter von ≥ 65 Jahren mit der Diagnose HFpEF (HF-Symptome bei normaler EF) rekrutieren. Die Teilnehmer werden von der Kardiologie-Klinik und durch die Nutzung der freiwilligen Datenbank, Anzeigen, Bekanntmachungen und/oder Medien des Clinical Research Institute rekrutiert. Beispiele hierfür sind vom IRB genehmigte Flyer, die in öffentlichen Einrichtungen am TTUHSC, der TTUHSC Cardiology Clinic und in Zeitungsanzeigen ausgehängt werden. Alle Anzeigen und Rekrutierungsmaterialien werden vom IRB genehmigt. Jeder, der das Forschungsteam als Antwort auf eine Anzeige/einen Flyer kontaktiert, wird vorab auf Studienberechtigung geprüft. Wir stimmen Freiwilligen zu, an einer randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Studie mit SFN- oder Placebo-Behandlung für 24 Wochen teilzunehmen.