Zapobieganie związanym z wiekiem dysfunkcjom serca i naczyń za pomocą Avmacol ES (CardiacAging)

Projekt badania: Zamierzamy włączyć 200 osób (100 mężczyzn i 100 kobiet, ≥60 lat) z rozpoznaniem niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF), które są w stanie przejść co najmniej 500 stóp, do udziału w randomizowanym, kontrolowanym badaniu , podwójnie zaślepione badanie, z sulforafanem (SFN) lub placebo przez 24 tygodnie. Ci potencjalni uczestnicy zostaną włączeni do randomizowanego, kontrolowanego badania pilotażowego z podwójnie ślepą próbą, porównującego SFN z placebo. Badanie zostanie przeprowadzone w Texas Tech University Health Sciences Center i University Medical Center. Badanie zostało zatwierdzone przez nasz lokalny IRB (NUMER IRB: L22-024, DATA ZATWIERDZENIA IRB: 14.12.2021) i zostanie zarejestrowane na stronie Clinicaltrials.gov. Dobrze wyszkolone pielęgniarki Instytutu Badań Klinicznych TTUHSC otrzymają placebo i badany związek od dostawcy i będą je wydawać osobom badanym.

Informacje dotyczące sulforafanu i placebo. Przetworzony ekstrakt bogaty w SFN zostanie zakupiony od Nutramax Laboratories, Inc. 2208 Lakeside Blvd Edgewood, MD 21040. Kapsułki zawierające bogate w SFN ekstrakty z kiełków brokułów lub kapsułki placebo zawierające celulozę mikrokrystaliczną zostaną uzyskane z firmy Nutramax Labs. Badane leki będą wydawane w zapieczętowanych butelkach z instrukcją przechowywania ich w domowej zamrażarce. Rozmiar kapsułki będzie mniej więcej wielkości pigułki zawierającej 1000 mg witaminy C (około 2 cm długości). Uczestnikom zostaną dawkowane, w oparciu o wagę, w sposób podwójnie ślepy z identycznie wyglądającymi kapsułkami placebo lub SFN. Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby przyjmować dzienną dawkę przez 24 tygodnie w oparciu o wagę uczestników. Dwie kapsułki dla osobników <100 funtów, trzy kapsułki dla osobników 100-200 funtów i cztery kapsułki dla osobników >200 funtów. SFN (Avmacol Extra Strength) lub placebo zostaną przepisane przez lekarza prowadzącego badanie i wydawane przez koordynatorów badania w TTUHSC Lubbock. Zliczanie pigułek zostanie przeprowadzone w celu wykazania zgodności.

Badane leki zostaną dostarczone w opakowaniach jednostkowych i będą przechowywane w lodówce z zamrażarką w Instytucie Badań Klinicznych TTUHSC zgodnie z wytycznymi producenta i wydawane każdemu uczestnikowi podczas wizyty wyjściowej i podczas wizyty po 12 tygodniach. Oczekuje się, że pacjenci będą przestrzegać co najmniej 80% schematu leczenia, przy braku zaporowej toksyczności. Przestrzeganie zaleceń będzie monitorowane poprzez liczenie tabletek. Osoby, które nie osiągną 80% zgodności podczas przesłuchania podczas wizyt telefonicznych i liczenia pigułek w 12 tygodniu, zostaną poinstruowane o znaczeniu przyjmowania tabletek zgodnie z zaleceniami, ale jeśli wykażą mniej niż 80% przestrzegania średnio przez ponad 2 tygodnie osobistych i/lub telefonicznych wizyt studyjnych, zostaną one wycofane z badania, a my nie będziemy wykorzystywać ich danych. Jeśli zostaną zauważone działania niepożądane, pacjent zostanie poproszony o powiadomienie o tym zespołu badawczego i zostanie oceniony w odpowiednich ramach czasowych w oparciu o nasilenie działań niepożądanych.

SFN to bezpieczny naturalny izolat. Dawki, które stosuje się w tym badaniu, jak opisano powyżej (30 mg/kapsułkę), uważa się za odpowiednie do utrzymania zamierzonych terapeutycznych poziomów leku, przy zachowaniu prostego projektu badania bez istotnych obaw o toksyczność leku. SFN był stosowany w kilku badaniach klinicznych w dawkach od 2-200 µmol/dzień przez 2-28 tygodni u osób w wieku 25-80 lat bez znaczących skutków ubocznych lub toksyczności (https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term =sulforafan&Search=Szukaj).

Analiza danych i kwestie statystyczne: Dane zostaną przeanalizowane przy użyciu oprogramowania SPSS 21.0 (dla Windows, SPSS Inc., Chicago, IL). Przeprowadzona zostanie statystyka opisowa i analiza korelacji. Wszystkie wyniki zostaną wyrażone jako średnia ± SE. Istotność różnicy średnich wartości między grupami zostanie zbadana za pomocą analizy wariancji (ANOVA) lub, gdy założenia ANOVA nie są spełnione, za pomocą metody Manna-Whitneya (jeśli mają być porównane dwie grupy) lub Kruskala Wallisa (jeśli trzy lub należy porównać więcej grup) test nieparametryczny. Po tych testach nastąpi test HSD Tukeya dla średnich lub rang, jeśli to właściwe (SPSS 21.0). Do oceny zmian czynności serca i masy LV w czasie zostanie wykorzystana ANOVA o mieszanym projekcie, wdrożona z uogólnionymi modelami liniowymi. Wartość P ≤ 0,05 zostanie uznana za istotną statystycznie.

Analiza mocy: Liczba osób w grupie jest oparta na wcześniejszych wynikach badań z użyciem środków anabolicznych u osób starszych. Stwierdzono, że analiza mocy przy założeniu równej wielkości próby i zmienności między grupami, α ​​= 0,05, 80% mocy i 30% oczekiwanej różnicy średnich, wynosi n = 100/grupę, co pozwala na przewidywany współczynnik ścierania 10-20% .

Wizyty studyjne/Role uczestników: Świadoma zgoda uczestników zostanie uzyskana przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur badawczych. Przed i po interwencji badani zostaną przebadani w laboratorium kardiologicznym TTUHSC/UMC w Lubbock. Pacjenci zostaną poddani podstawowym badaniom przesiewowym stanu zdrowia, które będą obejmować kwestionariusz stanu zdrowia (SF-36), który zostanie powtórzony po 12 i 24 tygodniach.

Echokardiografia. Echokardiografia zostanie przeprowadzona w TTUHSC/UMC Cardiology Lab przy użyciu dostępnego w handlu aparatu do echokardiografii (Vivid E9, GE, Waukesha, WI, USA) w celu oceny masy lewej komory (LV), funkcji skurczowej i rozkurczowej LV, jak opisano wcześniej, na początku badania i 24 tygodniowe wizyty. Echokardiografia śledząca plamki zostanie wykorzystana do oceny globalnego obciążenia podłużnego na początku badania i jego odpowiedzi na leczenie. Echokardiografia będzie wykonywana przez zarejestrowanych ultrasonografów i interpretowana przez kardiologa z zaawansowanym szkoleniem w zakresie echokardiografii (certyfikowany poziom 3). Zarówno osoba wykonująca badanie ultrasonograficzne, jak i tłumacz będą ślepi na przydział leczenia.

Reakcja na ćwiczenia. Po wykonaniu spoczynkowego echokardiogramu wszyscy pacjenci zostaną poddani próbie wysiłkowej na bieżni ruchomej z zastosowaniem protokołu Bruce'a (początkowo, w 12. i 24. tygodniu). Testy zostaną przeprowadzone w standardowy sposób, a wydolność wysiłkowa zostanie wyrażona w ekwiwalentach metabolicznych (METS), które pochodzą ze standardowych opublikowanych nomogramów opartych na czasie spędzonym na bieżni. Przeprowadzimy również 6-minutowy test marszu na twardej, płaskiej powierzchni na początku i 24 tygodnie, aby ocenić wydolność funkcjonalną.

Funkcja mięśni. Funkcja mięśni zostanie określona na podstawie ustalonych testów siły i wytrzymałości. To są powyższe testy na bieżni i test chwytu dłoni. Siła uścisku dłoni. Siła chwytu dłoni będzie mierzona na początku badania, po 24 tygodniach, przy użyciu dynamometru ręcznego Jamar.

Próbki krwi. Około 10 ml krwi zostanie pobrane od uczestników przed rozpoczęciem SFN (lub placebo) na początku badania i 24 tygodnie przy użyciu technik aseptycznych. Komórki jednojądrzaste krwi obwodowej zostaną wyizolowane w ciągu 4 godzin od pobrania krwi z części krwi w celu analizy tworzenia reaktywnych form tlenu, markerów uszkodzeń oksydacyjnych, sygnałów zapalnych (CRP, IL-6 i IL-10), poziomów ekspresji mRNA Geny docelowe Nrf2 i wiązanie Nrf2/ARE. Jak w opisie:

• Ocena uszkodzeń oksydacyjnych. Oksydacyjne biomarkery w mięśniach szkieletowych, takie jak 8-okso-7,8-2'-deoksyguanozyna (DNA) i peroksydacja lipidów (MDA), będą mierzone za pomocą testu ELISA, spektrofotometrii, analizy Western blot i immunohistochemii, z wykorzystaniem dostępnych na rynku zestawów i odpowiednich przeciwciała.
• Oznaczanie poziomów mRNA przeciwutleniaczy/antyelektrofilów za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym. Całkowity RNA zostanie wyizolowany z próbek komórek jednojądrzastych mięśni szkieletowych i krwi obwodowej uczestników badania metodą tiocyjanianu guanidyny. Komplementarny DNA zostanie również przygotowany przy użyciu zestawu do syntezy cDNA (Thermo Scientific, Waltham, MA). Reakcje łańcuchowe polimerazy w czasie rzeczywistym (qPCR) zostaną przeprowadzone w trzech powtórzeniach na DNA Engine Opticon 2 Detection System (MJ Research, Waltham, MA) z SYBR select Master mix z Applied Biosystems (Grand Island, NY).
• Pełna morfologia krwi (CBC) i testy CMP zostaną wykorzystane jako szeroki test przesiewowy. Jeśli wystąpi zdarzenie niepożądane, a lekarz prowadzący badanie uzna, że ​​jest to konieczne dla bezpieczeństwa pacjenta, testy te zostaną przeprowadzone w celu określenia ogólnego stanu zdrowia danej osoby.

Funkcja tętnicza. Prędkość fali tętna jest wskaźnikiem funkcji śródbłonka i pozwala przewidzieć zdarzenia sercowo-naczyniowe. Uczestnicy zostaną poddani nieinwazyjnemu badaniu czynności tętnic na początku badania i po 24 tygodniach przy użyciu urządzenia zatwierdzonego przez FDA (Sphygmocor XCEL) w laboratorium kardiologicznym TTUHSC/UMC.

Populacja badana Zrekrutujemy do 200 ochotników (100 mężczyzn i 100 kobiet), w wieku ≥65 lat, z rozpoznaniem HFpEF (objawy HF z prawidłową EF). Uczestnicy będą rekrutowani z Kliniki Kardiologii oraz z wykorzystaniem bazy danych wolontariuszy Instytutu Badań Klinicznych, ogłoszeń, ogłoszeń i/lub mediów. Przykłady obejmują zatwierdzone przez IRB ulotki wywieszane w miejscach publicznych w TTUHSC, Klinice Kardiologii TTUHSC oraz reklamy w gazetach. Wszystkie reklamy i materiały rekrutacyjne będą zatwierdzone przez IRB. Każda osoba, która skontaktuje się z zespołem badawczym w odpowiedzi na ogłoszenie/ulotkę, zostanie wstępnie sprawdzona pod kątem zakwalifikowania się do badania. Wyrazimy zgodę na udział ochotników w randomizowanym, kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, z leczeniem SFN lub placebo przez 24 tygodnie.