Профилактика возрастной сердечно-сосудистой дисфункции с помощью Авмакол ЭС (CardiacAging)

Дизайн исследования: мы намерены включить 200 человек (100 мужчин и 100 женщин в возрасте ≥60 лет) с диагнозом сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF), способных пройти не менее 500 футов, для участия в рандомизированном контролируемом исследовании. двойное слепое исследование с применением сульфорафана (SFN) или плацебо в течение 24 недель. Эти потенциальные субъекты будут включены в рандомизированное, контролируемое, двойное слепое пилотное исследование, сравнивающее SFN с плацебо. Исследование будет проводиться в Центре медицинских наук Техасского технологического университета и Университетском медицинском центре. Исследование одобрено нашим местным IRB (НОМЕР IRB: L22-024, ДАТА УТВЕРЖДЕНИЯ IRB: 14.12.2021) и будет зарегистрировано на сайте Clinicaltrials.gov. Хорошо обученные медсестры Института клинических исследований TTUHSC получат плацебо и тестируемое соединение от поставщика и раздадут их испытуемым.

Информация о сульфорафане и плацебо. Обработанный богатый SFN экстракт будет закуплен у Nutramax Laboratories, Inc. 2208 Lakeside Blvd Edgewood, MD 21040. Капсулы, содержащие экстракты ростков брокколи, богатые SFN, или капсулы плацебо, содержащие микрокристаллическую целлюлозу, будут получены от Nutramax Labs. Исследуемое лекарство будет выдаваться в запечатанных бутылках с инструкциями по хранению в домашней морозильной камере. Размер капсулы будет примерно размером с таблетку витамина С 1000 мг (около 2 см в длину). Участникам будут вводиться дозы, основанные на весе, двойным слепым методом с идентичными по внешнему виду капсулами плацебо или SFN. Участники будут проинструктированы принимать суточную дозу в течение 24 недель в зависимости от веса участников. Две капсулы для людей <100 фунтов, три капсулы для людей весом 100-200 фунтов и четыре капсулы для людей> 200 фунтов. SFN (Avmacol Extra Strength) или плацебо назначаются врачом-исследователем и распределяются координаторами исследования в TTUHSC Lubbock. Будет проведен подсчет таблеток, чтобы продемонстрировать соответствие.

Исследуемые препараты будут поставляться предварительно упакованными и храниться в холодильнике с морозильной камерой в Институте клинических исследований TTUHSC в соответствии с рекомендациями производителя и выдаваться каждому участнику во время исходного визита и во время 12-недельного визита. Ожидается, что пациенты сохранят по крайней мере 80% приверженность режиму лечения при отсутствии чрезмерной токсичности. Приверженность будет контролироваться путем подсчета таблеток. Субъекты, которые не соответствуют 80% соблюдению при опросе по телефону и при подсчете таблеток в течение 12 недель, будут проинструктированы о важности приема таблеток в соответствии с указаниями, но если они продемонстрируют менее 80% соблюдения в среднем в течение более 2 дней. человека и/или по телефону, они будут исключены из исследования, и мы не будем использовать их данные. Если отмечены побочные эффекты, пациента попросят уведомить об этом исследовательскую группу, и он будет оценен в течение подходящего периода времени в зависимости от тяжести побочных эффектов.

SFN является безопасным природным изолятом. Дозы, использованные в этом исследовании, как описано выше (30 мг/капсула), считаются достаточными для поддержания предполагаемых терапевтических уровней препарата при сохранении простого дизайна исследования без существенных опасений по поводу токсичности препарата. SFN использовался в нескольких клинических испытаниях в дозах от 2 до 200 мкмоль/день в течение 2-28 недель у субъектов в возрасте 25-80 лет без значительных побочных эффектов или токсичности (https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term). =сульфорафан&Поиск=Поиск ).

Анализ данных и статистические соображения. Данные будут проанализированы с использованием SPSS 21.0 (для Windows, SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс). Будет проведена описательная статистика и корреляционный анализ. Все результаты будут выражены как среднее ± SE. Значимость различий в средних значениях между группами будет проверяться с использованием дисперсионного анализа (ANOVA) или, если допущения ANOVA не выполняются, с использованием Манна-Уитни (если необходимо сравнить две группы) или Крускала-Уоллиса (если три или необходимо сравнить большее количество групп) непараметрический критерий. За этими тестами последует тест Тьюки HSD для средних или рангов, если это уместно (SPSS 21.0). Для оценки изменений функции сердца и массы ЛЖ с течением времени будет использоваться ANOVA со смешанным дизайном, реализованный с помощью обобщенных линейных моделей. Значение P ≤ 0,05 будет считаться статистически значимым.

Анализ мощности: количество субъектов в группе основано на предыдущих результатах исследований с использованием анаболических агентов у пожилых людей. Анализ мощности, предполагающий равный размер выборки и изменчивость среди групп, α = 0,05, 80% мощности и 30% ожидаемой разницы в средних, оказался равным n = 100 на группу, что допускает ожидаемый уровень отсева 10-20%. .

Учебные визиты/Роли субъектов: Информированное согласие будет получено от участников до проведения любых процедур исследования. До и после вмешательства субъекты будут протестированы в кардиологической лаборатории TTUHSC/UMC в Лаббоке. Субъекты пройдут базовый скрининг состояния здоровья, который будет включать опросник о состоянии здоровья (SF-36), который будет повторяться через 12 и 24 недели.

Эхокардиография. Эхокардиография будет выполняться в кардиологической лаборатории TTUHSC/UMC с использованием имеющегося в продаже устройства для эхокардиографии (Vivid E9, GE, Waukesha, WI, USA) для оценки массы левого желудочка (ЛЖ), систолической и диастолической функции ЛЖ, как описано ранее, на исходном уровне и через 24 часа. недели посещения. Спекл-трекинговая эхокардиография будет использоваться для оценки общей продольной деформации на исходном уровне и ее реакции на лечение. Эхокардиография будет выполняться зарегистрированными специалистами по УЗИ и интерпретироваться кардиологом, прошедшим повышение квалификации в области эхокардиографии (сертификат 3-го уровня). И специалист по УЗИ, и переводчик не смогут определить назначение лечения.

Реакция на упражнение. После выполнения эхокардиограммы в состоянии покоя все субъекты будут подвергнуты нагрузочному тесту на беговой дорожке с использованием протокола Брюса (исходно, через 12 и 24 недели). Тесты будут проводиться стандартным образом, а переносимость физической нагрузки будет выражена в метаболических эквивалентах (METS), которые выводятся из стандартных опубликованных номограмм, основанных на времени на беговой дорожке. Мы также проведем 6-минутный тест ходьбы по твердой плоской поверхности на исходном уровне и через 24 недели для оценки функциональной способности.

Мышечная функция. Функция мышц будет определяться установленными тестами на силу и выносливость. Это тесты на беговой дорожке, описанные выше, и тест на хват руками. Сила захвата рук. Сила захвата руки будет измеряться на исходном уровне через 24 недели с использованием динамометра для рук Jamar.

Образцы крови. У участников будет взято примерно 10 мл крови перед началом SFN (или плацебо) на исходном уровне и через 24 недели с использованием асептических методов. Мононуклеарные клетки периферической крови будут выделены в течение 4 часов после забора крови из порции крови для анализа образования активных форм кислорода, маркеров окислительного повреждения, воспалительных сигналов (СРБ, ИЛ-6 и ИЛ-10), уровней экспрессии мРНК Гены-мишени Nrf2 и связывание Nrf2/ARE. Как описано:

• Оценка окислительного повреждения. Окислительные биомаркеры в скелетных мышцах, такие как 8-оксо-7,8-2'-дезоксигуанозин (ДНК) и перекисное окисление липидов (МДА), будут измеряться с помощью ИФА, спектрофотометрии, вестерн-блоттинга и иммуногистохимии с использованием имеющихся в продаже наборов и соответствующих антитела.
• Определение уровней антиоксидантной/антиэлектрофильной мРНК с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени. Суммарная РНК будет выделена из образцов скелетных мышц и мононуклеарных клеток периферической крови участников исследования методом тиоцианата гуанидиния. Комплементарную ДНК также получают с использованием набора для синтеза кДНК (Thermo Scientific, Waltham, MA). Полимеразные цепные реакции в реальном времени (qPCR) будут проводиться в трех экземплярах на системе обнаружения DNA Engine Opticon 2 (MJ Research, Waltham, MA) с выбранной основной смесью SYBR от Applied Biosystems (Гранд-Айленд, Нью-Йорк).
• Полный анализ крови (CBC) и тесты CMP будут использоваться в качестве широкого скринингового теста. Если происходит нежелательное явление, и врач-исследователь считает, что это необходимо для безопасности пациента, эти тесты будут выполнены для определения общего состояния здоровья человека.

Артериальная функция. Скорость пульсовой волны является маркером эндотелиальной функции и предсказывает сердечно-сосудистые события. Субъекты пройдут неинвазивное тестирование артериальной функции на исходном уровне и через 24 недели с использованием одобренного FDA устройства (Sphygmocor XCEL) в кардиологической лаборатории TTUHSC/UMC.

Исследуемая популяция Мы наберем до 200 добровольцев (100 мужчин и 100 женщин) старше 65 лет с диагнозом HFpEF (симптомы HF при нормальной EF). Участники будут набраны из кардиологической клиники и с использованием базы данных волонтеров Института клинических исследований, рекламы, уведомлений и/или средств массовой информации. Примеры включают одобренные IRB листовки, размещенные в общественных местах в TTUHSC, кардиологической клинике TTUHSC, и газетную рекламу. Все рекламные объявления и материалы по подбору персонала будут одобрены IRB. Любой, кто свяжется с исследовательской группой в ответ на рекламу / листовку, будет предварительно проверен на соответствие требованиям для участия в исследовании. Мы дадим добровольцам согласие на участие в рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании с применением SFN или плацебо в течение 24 недель.