使用 Avmacol ES 预防与年龄相关的心脏和血管功能障碍 (CardiacAging)

研究设计：我们打算包括 200 名被诊断为射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 并且能够至少行走 500 英尺的人（100 名男性和 100 名女性，≥60 岁），以参加随机对照试验，双盲研究，用萝卜硫素 (SFN) 或安慰剂治疗 24 周。 这些潜在受试者将被招募到一项随机、对照、双盲试验研究中，将 SFN 与安慰剂进行比较。 该研究将在德克萨斯理工大学健康科学中心和大学医学中心进行。 该试验由我们当地的 IRB 批准（IRB 编号：L22-024，IRB 批准日期：12/14/2021）并将在 clinicaltrials.gov 上注册。 TTUHSC 临床研究所训练有素的护士将从供应商处获得安慰剂和测试化合物，并将它们分配给测试对象。

萝卜硫素和安慰剂信息。 加工的富含 SFN 的提取物将从 Nutramax Laboratories, Inc. 2208 Lakeside Blvd Edgewood, MD 21040 购买。 含有富含 SFN 的西兰花芽提取物的囊片或含有微晶纤维素的安慰剂囊片将从 Nutramax Labs 获得。 研究药物将在密封瓶中分配，并附有将其保存在家用冰箱中的说明。 囊片的大小约为 1000 毫克维生素 C 药丸的大小（长约 2 厘米）。 参与者将根据体重以双盲方式服用相同外观的安慰剂或 SFN 囊片。 将指示参与者根据参与者的体重服用每日剂量，持续 24 周。 <100 磅的个体服用两片胶囊，100-200 磅的个体服用三片胶囊，体重 >200 磅的个体服用四片胶囊。 SFN（Avmacol Extra Strength）或安慰剂将由研究医师开处方，并由 TTUHSC 拉伯克的研究协调员分配。 将进行药丸计数以证明合规性。

研究药物将根据基于制造商的指南预先包装好并储存在 TTUHSC 临床研究所的冰箱中，并在每位参与者的基线访视和第 12 周访视时分发给他们。 在没有禁止性毒性的情况下，预计患者将至少保持 80% 的药物治疗依从性。 将通过药丸计数监测依从性。 在接受电话访问和 12 周药丸计数时，如果受试者的依从性未达到 80%，将被告知按指示服用药丸的重要性，但如果他们表现出平均依从性低于 80% 超过 2 周人和/或电话研究访问，他们将退出研究，我们不会使用他们的数据。 如果注意到副作用，将要求患者将其通知研究团队，并将根据副作用的严重程度在适当的时间范围内进行评估。

SFN 是一种安全的天然分离物。 本研究中使用的上述剂量（30 毫克/胶囊）被认为足以维持预期的治疗药物水平，同时保持简单的研究设计，而无需担心药物毒性。 SFN 已用于 25-80 岁受试者的几项临床试验，剂量范围为 2-200µmol/天，持续 2-28 周，没有明显的副作用或毒性（https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term =萝卜硫素&Search=搜索）。

数据分析和统计考虑：数据将使用 SPSS 21.0（适用于 Windows，SPSS Inc.，Chicago，IL）进行分析。 将进行描述性统计和相关性分析。 所有结果将表示为平均值±SE。 将使用方差分析 (ANOVA) 检查组间平均值差异的显着性，或者当未满足 ANOVA 假设时，使用 Mann-Whitney（如果要比较两个组）或 Kruskal Wallis（如果三个或更多组进行比较）非参数检验。 如果合适，这些测试之后将进行 Tukey 的均值或等级 HSD 测试 (SPSS 21.0)。 为了评估心脏功能和 LV 质量随时间的变化，将使用采用广义线性模型实施的混合设计方差分析。 P ≤ 0.05 的值将被认为具有统计学意义。

功效分析：每组受试者的数量是基于以前对老年人使用合成代谢药物的研究结果。 功率分析假设样本大小和组间变异性相等，α=0.05，80% 的功率和 30% 的预期均值差异，被发现为 n=100/组，这允许预期的 10-20% 的损耗率.

研究访问/受试者的角色：在任何研究程序之前，将获得参与者的知情同意。 在干预前后，受试者将在拉伯克的 TTUHSC/UMC 心脏病学实验室接受测试。 受试者将接受基线健康检查，其中包括健康状况问卷 (SF-36)，将在 12 周和 24 周时重复进行。

超声心动图。 超声心动图将在 TTUHSC/UMC 心脏病学实验室使用市售超声心动图装置（Vivid E9，GE，Waukesha，WI，USA）进行，以评估左心室（LV）质量，LV 收缩和舒张功能，如前所述，在基线和 24周访问。 斑点追踪超声心动图将用于评估基线时的整体纵向应变及其对治疗的反应。 超声心动图将由注册超声医师进行，并由接受过超声心动图高级培训（3 级认证）的心脏病专家进行解读。 超声技师和口译员都对治疗分配不知情。

运动反应。 在进行静息超声心动图检查后，所有受试者都将使用 Bruce 方案（在基线、12 周和 24 周时）进行跑步机运动测试。 测试将以标准方式进行，运动能力将以代谢当量 (METS) 表示，该代谢当量源自基于跑步机上时间的标准发布列线图。 我们还将在基线时在坚硬平坦的表面上进行 6 分钟步行测试，并在 24 周内评估功能能力。

肌肉功能。 肌肉功能将通过既定的力量和耐力测试来确定。 这些是上面的跑步机测试和手握力测试。 手握力。 将在 24 周的基线时使用 Jamar 手测力计测量手的握力。

血液样本。 在基线和 24 周使用无菌技术开始 SFN（或安慰剂）之前，将从参与者身上抽取大约 10 毫升的血液。 外周血单个核细胞会在抽取一部分血液后4小时内分离出来，分析活性氧的形成、氧化损伤的标志物、炎症信号（CRP、IL-6和IL-10）、mRNA表达水平Nrf2 靶基因和 Nrf2/ARE 结合。 如上所述：

• 氧化损伤的评估。 骨骼肌中的氧化生物标志物，例如 8-oxo-7,8-2'-脱氧鸟苷 (DNA) 和脂质过氧化 (MDA)，将通过 ELISA、分光光度法、蛋白质印迹分析和免疫组织化学，利用市售试剂盒和适当的方法进行测量抗体。
• 通过实时聚合酶链反应测定抗氧化剂/抗亲电试剂 mRNA 水平。 将通过硫氰酸胍法从研究参与者的骨骼肌和外周血单核细胞样本中分离总 RNA。 还将使用 cDNA 合成试剂盒（Thermo Scientific，Waltham，MA）制备互补 DNA。 实时聚合酶链反应 (qPCR) 将在 DNA Engine Opticon 2 检测系统（MJ Research，Waltham，MA）上使用 Applied Biosystems（Grand Island，NY）的 SYBR select Master mix 一式三份进行。
• 全血细胞计数 (CBC) 和 CMP 测试将用作广泛的筛查测试。 如果发生不良事件并且研究医师认为为了患者的安全有必要，将进行这些测试以确定个体的总体健康状况。

动脉功能。 脉搏波速度是内皮功能的标志，可预测心血管事件。 受试者将在 TTUHSC/UMC 心脏病学实验室使用 FDA 批准的设备 (Sphygmocor XCEL) 在基线和 24 周内进行无创动脉功能测试。

研究人群 我们将招募多达 200 名年龄≥65 岁且诊断为 HFpEF（EF 正常的 HF 症状）的志愿者（100 名男性和 100 名女性）。 将从心脏病学诊所招募参与者，并使用临床研究所的志愿者数据库、广告、通知和/或媒体。 示例包括在 TTUHSC、TTUHSC 心脏病学诊所和报纸广告的公共场所张贴 IRB 批准的传单。 所有广告和招聘材料都将获得 IRB 批准。 任何因广告/传单而联系研究团队的人都将预先筛选研究资格。 我们将同意志愿者参加一项随机对照、双盲研究，使用 SFN 或安慰剂治疗 24 周。