Prevenzione della disfunzione cardiaca e vascolare associata all'età utilizzando Avmacol ES (CardiacAging)

Disegno dello studio: intendiamo includere 200 individui (100 uomini e 100 donne, ≥60 anni), con una diagnosi di insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata (HFpEF) che sono in grado di camminare per almeno 500 piedi, per partecipare a uno studio controllato randomizzato , studio in doppio cieco, con sulforafano (SFN) o trattamento con placebo per 24 settimane. Questi potenziali soggetti saranno reclutati in uno studio pilota randomizzato, controllato, in doppio cieco che confronta NPF con placebo. Lo studio sarà condotto presso il Texas Tech University Health Sciences Center e il University Medical Center. Lo studio è approvato dal nostro IRB locale (NUMERO IRB: L22-024, DATA DI APPROVAZIONE IRB: 14/12/2021) e sarà registrato su clinicaltrials.gov. Infermieri ben addestrati dell'Istituto di ricerca clinica, TTUHSC riceveranno il placebo e il composto di prova dal fornitore e li distribuiranno ai soggetti del test.

Informazioni sulsulforafano e placebo. L'estratto ricco di SFN elaborato sarà acquistato da Nutramax Laboratories, Inc. 2208 Lakeside Blvd Edgewood, MD 21040. Le compresse contenenti estratti di germogli di broccoli ricchi di SFN o compresse placebo contenenti cellulosa microcristallina saranno ottenute da Nutramax Labs. I farmaci in studio verranno dispensati in flaconi sigillati con le istruzioni per conservarli in un congelatore domestico. La dimensione della capsula sarà all'incirca delle dimensioni di una pillola di Vit C da 1000 mg (circa 2 cm di lunghezza). I partecipanti verranno dosati, in base al peso, in doppio cieco con capsule placebo o SFN che appaiono identiche. Ai partecipanti verrà chiesto di assumere una dose giornaliera per 24 settimane in base al peso dei partecipanti. Due compresse per individui <100 libbre, tre compresse per individui di 100-200 libbre e quattro compresse per individui > 200 libbre. SFN (Avmacol Extra Strength) o placebo saranno prescritti da un medico dello studio e saranno dispensati dai coordinatori dello studio presso TTUHSC Lubbock. Il conteggio delle pillole sarà condotto per dimostrare la conformità.

I farmaci dello studio arriveranno preconfezionati e saranno conservati in un frigorifero congelatore nel TTUHSC Clinical Research Institute in base alle linee guida del produttore e dispensati a ciascun partecipante alla visita di base e alla visita di 12 settimane. I pazienti dovranno mantenere almeno un'aderenza dell'80% al regime terapeutico, in assenza di tossicità proibitiva. L'aderenza sarà monitorata attraverso il conteggio delle pillole. I soggetti che non soddisfano l'80% di compliance quando interrogati con le visite telefoniche e al conteggio delle pillole di 12 settimane, verranno istruiti sull'importanza di prendere le pillole come indicato, ma se dimostrano meno dell'80% di compliance in media per più di 2 in visite di studio personali e/o telefoniche, saranno ritirati dallo studio e non utilizzeremo i loro dati. Se si notano effetti collaterali, al paziente verrà chiesto di notificarlo al team di studio e sarà valutato entro un periodo di tempo adeguato in base alla gravità degli effetti collaterali.

SFN è un isolato naturale sicuro. Le dosi utilizzate in questo studio come descritto sopra (30 mg/caplet) sono considerate adeguate per mantenere i livelli terapeutici previsti del farmaco, pur mantenendo un disegno di studio semplice senza preoccupazioni significative per la tossicità del farmaco. SFN è stato utilizzato in diversi studi clinici con dosi comprese tra 2-200µmol/giorno per 2-28 settimane in soggetti di età compresa tra 25 e 80 anni senza effetti collaterali o tossicità significativi (https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term =sulforafano&Cerca=Cerca ).

Analisi dei dati e considerazioni statistiche: i dati verranno analizzati utilizzando SPSS 21.0 (per Windows, SPSS Inc., Chicago, IL). Saranno eseguite statistiche descrittive e analisi di correlazione. Tutti i risultati saranno espressi come media ± SE. La significatività della differenza nei valori medi tra i gruppi sarà esaminata utilizzando l'analisi della varianza (ANOVA) o, quando le ipotesi ANOVA non sono soddisfatte, utilizzando il Mann-Whitney (se devono essere confrontati due gruppi) o Kruskal Wallis (se tre o tre più gruppi devono essere confrontati) test non parametrico. Questi test saranno seguiti dal test HSD di Tukey per mezzi o ranghi se appropriato (SPSS 21.0). Per valutare i cambiamenti della funzione cardiaca e della massa ventricolare sinistra nel tempo, verrà utilizzata un'ANOVA a disegno misto, implementata con modelli lineari generalizzati. Un valore di P ≤ 0,05 sarà considerato statisticamente significativo.

Analisi della potenza: il numero di soggetti per gruppo si basa sui risultati precedenti di studi che utilizzavano agenti anabolizzanti negli anziani. L'analisi della potenza ipotizzando una dimensione del campione e una variabilità uguali tra i gruppi, α=0,05, potenza dell'80% e differenza attesa del 30% nelle medie, è risultata essere n=100/gruppo, ciò consente un tasso di abbandono previsto del 10-20% .

Visite di studio/ruoli dei soggetti: il consenso informato sarà ottenuto dai partecipanti prima di qualsiasi procedura di studio. Prima e dopo l'intervento, i soggetti saranno testati presso il laboratorio di cardiologia TTUHSC/UMC, Lubbock. I soggetti saranno sottoposti a screening sanitario di base che includerà un questionario sullo stato di salute (SF-36) che verrà ripetuto a 12 e 24 settimane.

Ecocardiografia. L'ecocardiografia verrà eseguita presso il laboratorio di cardiologia TTUHSC / UMC utilizzando un'unità di ecocardiografia disponibile in commercio (Vivid E9, GE, Waukesha, WI, USA) per valutare la massa ventricolare sinistra (LV), la funzione sistolica e diastolica LV come descritto in precedenza, al basale e 24 settimane di visite. L'ecocardiografia speckle tracking verrà utilizzata per valutare la deformazione longitudinale globale al basale e la sua risposta al trattamento. L'ecocardiografia sarà eseguita da ecografisti registrati e interpretata da un cardiologo con formazione avanzata in ecocardiografia (certificato di livello 3). Sia l'ecografista che l'interprete saranno all'oscuro dell'assegnazione del trattamento.

Risposta all'esercizio. Dopo aver eseguito l'ecocardiogramma a riposo, tutti i soggetti saranno sottoposti a test da sforzo su tapis roulant utilizzando il protocollo Bruce (al basale, 12 e 24 settimane). I test saranno eseguiti in modo standard e la capacità di esercizio sarà espressa in equivalenti metabolici (METS) che derivano da nomogrammi standard pubblicati basati sul tempo trascorso sul tapis roulant. Eseguiremo anche il test del cammino di 6 minuti su una superficie dura e piana al basale e 24 settimane per valutare la capacità funzionale.

Funzione muscolare. La funzione muscolare sarà determinata da test di forza e resistenza stabiliti. Questi sono i test sul tapis roulant sopra e il test della presa della mano. Forza della presa della mano. La forza della presa della mano sarà misurata al basale, 24 settimane utilizzando un dinamometro a mano Jamar.

Campioni di sangue. Circa 10 ml di sangue verranno prelevati dai partecipanti prima di iniziare SFN (o placebo) al basale e 24 settimane utilizzando tecniche asettiche. Le cellule mononucleari del sangue periferico saranno isolate entro 4 ore dal prelievo di sangue da una porzione di sangue per analizzare la formazione di specie reattive dell'ossigeno, marcatori di danno ossidativo, segnali infiammatori (CRP, IL-6 e IL-10), livelli di espressione di mRNA di Geni bersaglio Nrf2 e legame Nrf2/ARE. Come descritto:

• Valutazione del danno ossidativo. I biomarcatori ossidativi nel muscolo scheletrico, come 8-oxo-7,8-2'-deossiguanosina (DNA) e perossidazione lipidica (MDA), saranno misurati mediante ELISA, spettrofotometria, analisi Western blot e immunoistochimica, utilizzando kit disponibili in commercio e appropriati anticorpi.
• Determinazione dei livelli di mRNA antiossidante/antielettrofilo mediante reazione a catena della polimerasi in tempo reale. L'RNA totale sarà isolato dai campioni di cellule mononucleate del muscolo scheletrico e del sangue periferico dei partecipanti allo studio mediante il metodo del tiocianato di guanidinio. Il DNA complementare sarà anche preparato utilizzando il kit di sintesi del cDNA (Thermo Scientific, Waltham, MA). Le reazioni a catena della polimerasi in tempo reale (qPCR) saranno eseguite in triplicato su un DNA Engine Opticon 2 Detection System (MJ Research, Waltham, MA) con la SYBR select Master mix di Applied Biosystems (Grand Island, NY).
• L'emocromo completo (CBC) e i test CMP saranno utilizzati come ampio test di screening. Se si verifica un evento avverso e il medico dello studio ritiene che sia necessario per la sicurezza del paziente, questi test verranno eseguiti per determinare lo stato di salute generale di un individuo.

Funzione arteriosa. La velocità dell'onda del polso è un marker della funzione endoteliale e predice gli eventi cardiovascolari. I soggetti verranno sottoposti a test di funzionalità arteriosa non invasivi al basale e 24 settimane utilizzando un dispositivo approvato dalla FDA (Sphygmocor XCEL) presso il laboratorio di cardiologia TTUHSC/UMC.

Popolazione dello studio Recluteremo fino a 200 volontari (100 uomini e 100 donne), ≥65 anni, con diagnosi di HFpEF (sintomi di scompenso cardiaco con FE normale). I partecipanti saranno reclutati dalla Clinica di Cardiologia e mediante l'uso del database di volontari, pubblicità, avvisi e/o media dell'Istituto di ricerca clinica. Gli esempi includono volantini approvati dall'IRB pubblicati in ambienti pubblici presso TTUHSC, la TTUHSC Cardiology Clinic e pubblicità sui giornali. Tutti gli annunci e i materiali di reclutamento saranno approvati dall'IRB. Chiunque contatti il ​​gruppo di ricerca in risposta a un annuncio pubblicitario/volantino verrà preselezionato per l'idoneità allo studio. Consentiremo ai volontari di partecipare a uno studio randomizzato controllato, in doppio cieco, con SFN o trattamento con placebo per 24 settimane.