Prevenção da disfunção cardíaca e vascular associada à idade usando Avmacol ES (CardiacAging)

Desenho do estudo: Pretendemos incluir 200 indivíduos (100 homens e 100 mulheres, ≥60 anos), com diagnóstico de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP), capazes de caminhar pelo menos 500 pés, para participar de um estudo randomizado controlado , estudo duplo-cego, com tratamento com sulforafano (SFN) ou placebo por 24 semanas. Esses indivíduos em potencial serão recrutados em um estudo piloto randomizado, controlado e duplo-cego comparando SFN a placebo. O estudo será conduzido no Texas Tech University Health Sciences Center e no University Medical Center. O estudo foi aprovado por nosso IRB local (NÚMERO DO IRB: L22-024, DATA DE APROVAÇÃO DO IRB: 14/12/2021) e será registrado em clinictrials.gov. Enfermeiras bem treinadas do Instituto de Pesquisa Clínica, TTUHSC, receberão placebo e composto de teste do fornecedor e os dispensarão aos participantes do teste.

Informações sobre Sulforafano e Placebo. O extrato rico em SFN processado será adquirido da Nutramax Laboratories, Inc. 2208 Lakeside Blvd Edgewood, MD 21040. Cápsulas contendo extratos de brotos de brócolis ricos em SFN ou cápsulas de placebo contendo celulose microcristalina serão obtidas da Nutramax Labs. A medicação do estudo será distribuída em frascos selados com instruções para mantê-los em um freezer doméstico. O tamanho da cápsula será aproximadamente do tamanho de uma pílula de 1000 mg de Vit C (cerca de 2 cm de comprimento). Os participantes serão dosados, com base no peso, de forma duplo-cega com placebo ou cápsulas de SFN de aparência idêntica. Os participantes serão instruídos a tomar uma dose diária por 24 semanas com base no peso dos participantes. Duas cápsulas para indivíduos <100 lb., três cápsulas para indivíduos de 100-200 lb. e quatro cápsulas para indivíduos >200 lb. SFN (Avmacol Extra Strength) ou placebo serão prescritos por um médico do estudo e serão dispensados ​​pelos coordenadores do estudo no TTUHSC Lubbock. A contagem de comprimidos será realizada para demonstrar a conformidade.

Os medicamentos do estudo chegarão pré-embalados e serão armazenados em um freezer no TTUHSC Clinical Research Institute com base nas diretrizes do fabricante e dispensados ​​a cada participante em sua visita inicial e na visita de 12 semanas. Espera-se que os pacientes mantenham pelo menos 80% de adesão ao regime medicamentoso, na ausência de toxicidade proibitiva. A adesão será monitorada através da contagem de comprimidos. Os indivíduos que não atingirem 80% de adesão quando questionados com visitas telefônicas e na contagem de pílulas de 12 semanas serão instruídos sobre a importância de tomar as pílulas conforme as instruções, mas se demonstrarem menos de 80% de adesão em média por mais de 2 em visita pessoal e/ou por telefone, eles serão retirados do estudo e não usaremos seus dados. Se forem observados efeitos colaterais, o paciente será solicitado a notificar a equipe do estudo e será avaliado dentro de um prazo adequado com base na gravidade dos efeitos colaterais.

SFN é um isolado natural seguro. As doses usadas neste estudo conforme descrito acima (30 mg/cápsula) são consideradas adequadas para manter os níveis terapêuticos pretendidos do medicamento, mantendo um desenho de estudo simples sem preocupações significativas com a toxicidade do medicamento. O SFN tem sido usado em vários ensaios clínicos em doses que variam de 2-200µmol/dia por 2-28 semanas em indivíduos de 25-80 anos sem efeitos colaterais ou toxicidade significativos (https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term =sulforafano&Pesquisar=Pesquisar ).

Análise de Dados e Considerações Estatísticas: Os dados serão analisados ​​usando SPSS 21.0 (para Windows, SPSS Inc., Chicago, IL). Serão realizadas estatísticas descritivas e análise de correlação. Todos os resultados serão expressos como média ± EP. A significância da diferença nos valores médios entre os grupos será examinada usando a análise de variância (ANOVA) ou, quando os pressupostos da ANOVA não forem atendidos, usando o Mann-Whitney (se dois grupos forem comparados) ou Kruskal Wallis (se três ou mais grupos serão comparados) teste não paramétrico. Esses testes serão seguidos pelo teste HSD de Tukey para médias ou classificações, se apropriado (SPSS 21.0). Para avaliar as alterações na função cardíaca e na massa do VE ao longo do tempo, será utilizada uma ANOVA de desenho misto, implementada com modelos lineares generalizados. Um valor de P ≤ 0,05 será considerado estatisticamente significativo.

Análise de poder: O número de indivíduos por grupo é baseado em resultados anteriores de estudos usando agentes anabolizantes em adultos mais velhos. A análise de poder assumindo um tamanho de amostra igual e variabilidade entre os grupos, α = 0,05, poder de 80% e diferença esperada de 30% nas médias, foi encontrada como n = 100/grupo, isso permite uma taxa de atrito antecipada de 10-20% .

Visitas de estudo/Papéis dos sujeitos: O consentimento informado será obtido dos participantes antes de qualquer procedimento do estudo. Antes e depois da intervenção, os sujeitos serão testados no laboratório de Cardiologia TTUHSC/UMC, Lubbock. Os indivíduos serão submetidos a triagem de saúde de base, que incluirá um questionário de estado de saúde (SF-36), que será repetido em 12 e 24 semanas.

Ecocardiografia. A ecocardiografia será realizada no TTUHSC/UMC Cardiology Lab usando uma unidade de ecocardiografia disponível comercialmente (Vivid E9, GE, Waukesha, WI, EUA) para avaliar a massa ventricular esquerda (LV), a função sistólica e diastólica do VE conforme descrito anteriormente, na linha de base e 24 semanas de visitas. A ecocardiografia de rastreamento de manchas será usada para avaliar a tensão longitudinal global na linha de base e sua resposta ao tratamento. A ecocardiografia será realizada por ultrassonografistas registrados e interpretada por um cardiologista com treinamento avançado em ecocardiografia (nível 3 certificado). Tanto o ultrassonografista quanto o intérprete estarão cegos quanto à alocação do tratamento.

Resposta ao exercício. Após a realização do ecocardiograma de repouso, todos os indivíduos serão submetidos ao teste de esforço em esteira utilizando o protocolo de Bruce (basal, 12 e 24 semanas). Os testes serão realizados de maneira padrão e a capacidade de exercício será expressa em equivalentes metabólicos (METS), que são derivados de nomogramas padrão publicados com base no tempo na esteira. Também realizaremos o teste de caminhada de 6 minutos em uma superfície dura e plana no início do estudo e 24 semanas para avaliar a capacidade funcional.

Função muscular. A função muscular será determinada por testes de força e resistência estabelecidos. Estes são os testes de esteira acima e o teste de preensão manual. Força de preensão manual. A força de preensão manual será medida na linha de base, 24 semanas, usando um dinamômetro de mão Jamar.

Amostras de sangue. Aproximadamente 10 ml de sangue serão coletados dos participantes antes de iniciar o SFN (ou placebo) na linha de base e 24 semanas usando técnicas assépticas. Células mononucleares de sangue periférico serão isoladas até 4 horas após a coleta de sangue de uma porção do sangue para analisar a formação de espécies reativas de oxigênio, marcadores de dano oxidativo, sinais inflamatórios (PCR, IL-6 e IL-10), níveis de expressão de mRNA de Genes alvo Nrf2 e ligação Nrf2/ARE. Conforme descrito:

• Avaliação do dano oxidativo. Biomarcadores oxidativos no músculo esquelético, como 8-oxo-7,8-2'-desoxiguanosina (DNA) e peroxidação lipídica (MDA), serão medidos por ELISA, espectrofotometria, análise de Western blot e imuno-histoquímica, utilizando kits disponíveis comercialmente e apropriados anticorpos.
• Determinação dos níveis de mRNA antioxidante/anti-eletrófilo por reação em cadeia da polimerase em tempo real. O RNA total será isolado de amostras de células mononucleares do músculo esquelético e do sangue periférico dos participantes do estudo pelo método do tiocianato de guanidínio. DNA complementar também será preparado usando kit de síntese de cDNA (Thermo Scientific, Waltham, MA). As reações em cadeia da polimerase em tempo real (qPCR) serão realizadas em triplicata em um Sistema de Detecção DNA Engine Opticon 2 (MJ Research, Waltham, MA) com o SYBR select Master mix da Applied Biosystems (Grand Island, NY).
• O hemograma completo (CBC) e os testes de CMP serão usados ​​como um teste de triagem amplo. Se ocorrer um evento adverso e o médico do estudo considerar necessário para a segurança do paciente, esses testes serão realizados para determinar o estado geral de saúde do indivíduo.

Função arterial. A velocidade da onda de pulso é um marcador da função endotelial e prediz eventos cardiovasculares. Os indivíduos serão submetidos a testes de função arterial não invasivos na linha de base e 24 semanas usando um dispositivo aprovado pela FDA (Sphygmocor XCEL) no laboratório de cardiologia TTUHSC/UMC.

População do estudo Recrutaremos até 200 voluntários (100 homens e 100 mulheres), ≥65 anos, com diagnóstico de ICFEP (sintomas de IC com FE normal). Os participantes serão recrutados na Clínica de Cardiologia e pelo uso do banco de dados de voluntários, anúncios, avisos e/ou mídia do Instituto de Pesquisa Clínica. Os exemplos incluem panfletos aprovados pelo IRB postados em locais públicos na TTUHSC, na TTUHSC Cardiology Clinic e anúncios em jornais. Todos os anúncios e materiais de recrutamento serão aprovados pelo IRB. Qualquer pessoa que entrar em contato com a equipe de pesquisa em resposta a um anúncio/folheto será pré-selecionada para elegibilidade do estudo. Daremos consentimento aos voluntários para participar de um estudo randomizado controlado, duplo-cego, com tratamento com SFN ou placebo por 24 semanas.