Prevención de la disfunción cardíaca y vascular asociada a la edad con Avmacol ES (CardiacAging)

Diseño del estudio: Tenemos la intención de incluir a 200 personas (100 hombres y 100 mujeres, ≥60 años), con diagnóstico de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) que pueden caminar al menos 500 pies, para participar en un estudio controlado aleatorizado. , estudio doble ciego, con sulforafano (SFN) o tratamiento con placebo durante 24 semanas. Estos sujetos potenciales serán reclutados en un estudio piloto aleatorizado, controlado y doble ciego que compare SFN con placebo. El estudio se llevará a cabo en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad Tecnológica de Texas y en el Centro Médico Universitario. El ensayo está aprobado por nuestro IRB local (NÚMERO DE IRB: L22-024, FECHA DE APROBACIÓN DEL IRB: 14/12/2021) y se registrará en Clinicaltrials.gov. Enfermeras bien capacitadas del Instituto de Investigación Clínica, TTUHSC recibirán el placebo y el compuesto de prueba del proveedor y los dispensarán a los sujetos de prueba.

Información sobre sulforafano y placebo. El extracto rico en SFN procesado se comprará en Nutramax Laboratories, Inc. 2208 Lakeside Blvd Edgewood, MD 21040. Las cápsulas que contienen extractos de brotes de brócoli ricos en SFN o cápsulas de placebo que contienen celulosa microcristalina se obtendrán de Nutramax Labs. La medicación del estudio se entregará en frascos sellados con instrucciones para mantenerlos en un congelador doméstico. El tamaño de la cápsula será aproximadamente del tamaño de una píldora de Vit C de 1000 mg (alrededor de 2 cm de largo). Se dosificará a los participantes, según el peso, de forma doble ciego con cápsulas de placebo o SFN de apariencia idéntica. Se indicará a los participantes que tomen una dosis diaria durante 24 semanas según el peso de los participantes. Dos comprimidos para personas de <100 lb, tres comprimidos para individuos de 100 a 200 lb y cuatro comprimidos para individuos de > 200 lb. SFN (Avmacol Extra Strength) o placebo serán recetados por un médico del estudio y serán administrados por los coordinadores del estudio en TTUHSC Lubbock. Se realizarán recuentos de pastillas para demostrar el cumplimiento.

Los medicamentos del estudio llegarán preempacados y se almacenarán en un refrigerador congelador en el Instituto de Investigación Clínica TTUHSC según las pautas del fabricante y se entregarán a cada participante en su visita inicial y en la visita de 12 semanas. Se espera que los pacientes mantengan al menos un 80 % de adherencia al régimen de medicación, en ausencia de toxicidad prohibitiva. La adherencia será monitoreada a través del conteo de pastillas. A los sujetos que no cumplan con el 80 % de cumplimiento cuando se les pregunte con visitas telefónicas y con el conteo de píldoras de 12 semanas, se les instruirá sobre la importancia de tomar las píldoras según las indicaciones, pero si demuestran menos del 80 % de cumplimiento en promedio durante más de 2 en visitas de estudio presenciales y/o telefónicas, serán retirados del estudio y no utilizaremos sus datos. Si se observan efectos secundarios, se le pedirá al paciente que notifique al equipo de estudio sobre los mismos y se evaluará dentro de un marco de tiempo adecuado según la gravedad de los efectos secundarios.

SFN es un aislado natural seguro. Las dosis que se utilizan en este estudio como se describe anteriormente (30 mg/comprimido) se consideran adecuadas para mantener los niveles terapéuticos previstos del fármaco, manteniendo un diseño de estudio simple sin preocupaciones significativas sobre la toxicidad del fármaco. SFN se ha utilizado en varios ensayos clínicos en dosis que oscilan entre 2 y 200 µmol/día durante 2 y 28 semanas en sujetos de 25 a 80 años sin efectos secundarios ni toxicidad significativos (https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term =sulforafano&Buscar=Buscar).

Análisis de datos y consideraciones estadísticas: los datos se analizarán con SPSS 21.0 (para Windows, SPSS Inc., Chicago, IL). Se realizarán estadísticas descriptivas y análisis de correlación. Todos los resultados se expresarán como media ± SE. La significación de la diferencia en los valores medios entre los grupos se examinará utilizando el análisis de la varianza (ANOVA) o, cuando no se cumplan los supuestos del ANOVA, utilizando el método de Mann-Whitney (si se van a comparar dos grupos) o el de Kruskal Wallis (si se van a comparar tres o más grupos). se van a comparar más grupos) prueba no paramétrica. Estas pruebas serán seguidas por la prueba HSD de Tukey para medios o rangos si corresponde (SPSS 21.0). Para evaluar los cambios en la función cardíaca y la masa del VI a lo largo del tiempo, se utilizará un ANOVA de diseño mixto, implementado con modelos lineales generalizados. Un valor de P ≤ 0,05 se considerará estadísticamente significativo.

Análisis de potencia: el número de sujetos por grupo se basa en resultados previos de estudios que utilizaron agentes anabólicos en adultos mayores. El análisis de potencia suponiendo un tamaño de muestra y variabilidad iguales entre los grupos, α=0,05, 80 % de potencia y 30 % de diferencia esperada en las medias, resultó ser n=100/grupo, lo que permite una tasa de deserción anticipada del 10-20 %. .

Visitas de estudio/Funciones de los sujetos: Se obtendrá el consentimiento informado de los participantes antes de cualquier procedimiento de estudio. Antes y después de la intervención, los sujetos serán evaluados en el laboratorio de Cardiología TTUHSC/UMC, Lubbock. Los sujetos se someterán a un examen de salud inicial que incluirá un cuestionario de estado de salud (SF-36) que se repetirá a las 12 y 24 semanas.

Ecocardiografía. La ecocardiografía se realizará en el laboratorio de cardiología TTUHSC/UMC utilizando una unidad de ecocardiografía disponible en el mercado (Vivid E9, GE, Waukesha, WI, EE. semanas de visitas. Se utilizará ecocardiografía de seguimiento de manchas para evaluar la tensión longitudinal global al inicio del estudio y su respuesta al tratamiento. La ecocardiografía será realizada por ecografistas registrados e interpretada por un cardiólogo con capacitación avanzada en ecocardiografía (nivel 3 certificado). Tanto el ecografista como el intérprete estarán cegados a la asignación del tratamiento.

Respuesta al ejercicio. Después de realizar el ecocardiograma en reposo, todos los sujetos se someterán a una prueba de ejercicio en cinta rodante utilizando el protocolo de Bruce (al inicio del estudio, 12 y 24 semanas). Las pruebas se realizarán de manera estándar y la capacidad de ejercicio se expresará en equivalentes metabólicos (METS) que se derivan de nomogramas estándar publicados basados ​​en el tiempo en la cinta rodante. También realizaremos la prueba de caminata de 6 minutos en una superficie dura y plana al inicio y 24 semanas para evaluar la capacidad funcional.

función muscular La función muscular se determinará mediante pruebas establecidas de fuerza y ​​resistencia. Estas son las pruebas de cinta rodante anteriores y la prueba de agarre manual. Fuerza de prensión manual. La fuerza de prensión de la mano se medirá al inicio, 24 semanas usando un dinamómetro de mano Jamar.

Muestras de sangre. Se extraerán aproximadamente 10 ml de sangre de los participantes antes de comenzar SFN (o placebo) al inicio y 24 semanas usando técnicas asépticas. Las células mononucleares de sangre periférica se aislarán dentro de las 4 horas posteriores a la extracción de sangre de una porción de la sangre para analizar la formación de especies reactivas de oxígeno, marcadores de daño oxidativo, señales inflamatorias (PCR, IL-6 e IL-10), niveles de expresión de ARNm de Genes diana de Nrf2 y unión de Nrf2/ARE. Como se describe:

• Evaluación del daño oxidativo. Los biomarcadores oxidativos en el músculo esquelético, como la 8-oxo-7,8-2'-desoxiguanosina (ADN) y la peroxidación lipídica (MDA), se medirán mediante ELISA, espectrofotometría, análisis de transferencia Western e inmunohistoquímica, utilizando kits disponibles comercialmente y apropiados. anticuerpos
• Determinación de los niveles de ARNm antioxidante/antielectrófilo mediante reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real. El ARN total se aislará de muestras de células mononucleares de sangre periférica y músculo esquelético de los participantes del estudio mediante el método del tiocianato de guanidinio. También se preparará ADN complementario usando un kit de síntesis de ADNc (Thermo Scientific, Waltham, MA). Las reacciones en cadena de la polimerasa en tiempo real (qPCR) se realizarán por triplicado en un sistema de detección DNA Engine Opticon 2 (MJ Research, Waltham, MA) con SYBR select Master mix de Applied Biosystems (Grand Island, NY).
• El conteo sanguíneo completo (CBC) y las pruebas de CMP se utilizarán como una prueba de detección amplia. Si ocurre un evento adverso y el médico del estudio cree que es necesario para la seguridad del paciente, estas pruebas se realizarán para determinar el estado de salud general de la persona.

Función arterial. La velocidad de la onda del pulso es un marcador de la función endotelial y predice eventos cardiovasculares. Los sujetos se someterán a pruebas de función arterial no invasivas al inicio ya las 24 semanas utilizando un dispositivo aprobado por la FDA (Sphygmocor XCEL) en el laboratorio de cardiología de TTUHSC/UMC.

Población de estudio Reclutaremos hasta 200 voluntarios (100 hombres y 100 mujeres), ≥65 años, con diagnóstico de HFpEF (síntomas de IC con FE normal). Los participantes serán reclutados de la Clínica de Cardiología y mediante el uso de la base de datos de voluntarios, anuncios, avisos y/o medios de comunicación del Instituto de Investigación Clínica. Los ejemplos incluyen volantes aprobados por el IRB publicados en lugares públicos en TTUHSC, la Clínica de Cardiología de TTUHSC y anuncios en periódicos. Todos los anuncios y materiales de reclutamiento serán aprobados por el IRB. Cualquier persona que se comunique con el equipo de investigación en respuesta a un anuncio/volante será preevaluada para determinar su elegibilidad para el estudio. Permitiremos que los voluntarios participen en un estudio aleatorizado, controlado, doble ciego, con SFN o tratamiento con placebo durante 24 semanas.