Forebygging av aldersrelatert hjerte- og vaskulær dysfunksjon ved bruk av Avmacol ES (CardiacAging)

Studiedesign: Vi har til hensikt å inkludere 200 individer (100 menn og 100 kvinner, ≥60 år), med en diagnose hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF) som er i stand til å gå minst 500 fot, for å delta i en randomisert kontrollert , dobbeltblind studie, med Sulforaphane (SFN) eller placebobehandling i 24 uker. Disse potensielle forsøkspersonene vil bli rekruttert i en randomisert, kontrollert, dobbeltblindet pilotstudie som sammenligner SFN med placebo. Studien vil bli utført ved Texas Tech University Health Sciences Center og University Medical Center. Forsøket er godkjent av vår lokale IRB (IRB NUMMER: L22-024, IRB GODKJENNINGSDATO: 12/14/2021) og vil bli registrert på clinicaltrials.gov. Godt trente sykepleiere ved Clinical Research Institute, TTUHSC vil motta placebo og testforbindelse fra leverandøren og vil dispensere dem til testpersoner.

Sulforaphane og placeboinformasjon. Bearbeidet SFN-rikt ekstrakt vil bli kjøpt fra Nutramax Laboratories, Inc. 2208 Lakeside Blvd Edgewood, MD 21040. Kapletter som inneholder SFN-rike brokkolispireekstrakter eller placebokapletter som inneholder mikrokrystallinsk cellulose vil bli hentet fra Nutramax Labs. Studiemedisinen vil bli utlevert i forseglede flasker med instruksjoner for å oppbevare dem i en husholdningsfryser. Størrelsen på kapselen vil være omtrent på størrelse med en 1000 mg Vit C-pille (ca. 2 cm lang). Deltakerne vil bli dosert, basert på vekt, på en dobbeltblind måte med identiske placebo- eller SFN-kapsler. Deltakerne vil bli bedt om å ta en daglig dose i 24 uker basert på deltakernes vekt. To caplets for individer <100 lb., tre caplets for individer 100-200 lb. og fire caplets for individer >200 lb. SFN (Avmacol Extra Strength) eller placebo vil bli foreskrevet av en studielege, og vil bli utlevert av studiekoordinatorene ved TTUHSC Lubbock. Pilletellinger vil bli utført for å demonstrere samsvar.

Studiemedisinene vil ankomme ferdigpakket og oppbevares i kjøleskap og fryser i TTUHSC Clinical Research Institute basert på produsentbaserte retningslinjer og dispenseres til hver deltaker ved deres baseline-besøk og ved 12 ukers besøk. Pasienter forventes å opprettholde minst 80 % overholdelse av medisineringsregimet, i fravær av prohibitiv toksisitet. Overholdelse vil bli overvåket gjennom antall pille. Forsøkspersoner som ikke oppfyller 80 % etterlevelse når de blir avhørt med telefonbesøk og ved 12-ukers pilleantall, vil bli instruert om viktigheten av å ta pillene som anvist, men hvis de viser mindre enn 80 % samsvar i gjennomsnitt i mer enn 2 tommer person- og/eller telefonstudiebesøk, vil de bli trukket fra studien, og vi vil ikke bruke dataene deres. Hvis bivirkninger er registrert, vil pasienten bli bedt om å varsle studieteamet om det samme og vil bli evaluert innen en passende tidsramme basert på alvorlighetsgraden av bivirkninger.

SFN er et trygt naturlig isolat. Dosene som brukes i denne studien som beskrevet ovenfor (30 mg/kaplett) anses som tilstrekkelige til å opprettholde tiltenkte terapeutiske medikamentnivåer, samtidig som de opprettholder et enkelt studiedesign uten vesentlige bekymringer for legemiddeltoksisitet. SFN har blitt brukt i flere kliniske studier fra doser fra 2-200 µmol/dag i 2-28 uker hos 25-80 år gamle forsøkspersoner uten signifikant bivirkning eller toksisitet (https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term) =sulforaphane&Search=Søk ).

Dataanalyse og statistiske hensyn: Data vil bli analysert med SPSS 21.0 (for Windows, SPSS Inc., Chicago, IL). Det vil bli utført beskrivende statistikk og korrelasjonsanalyse. Alle resultater vil bli uttrykt som gjennomsnitt±SE. Betydningen av forskjell i gjennomsnittsverdier mellom grupper vil bli undersøkt ved bruk av variansanalyse (ANOVA) eller, når ANOVA-forutsetningene ikke er oppfylt, ved bruk av Mann-Whitney (hvis to grupper skal sammenlignes) eller Kruskal Wallis (hvis tre eller flere grupper skal sammenlignes) ikke-parametrisk test. Disse testene vil bli fulgt av Tukeys HSD-test for midler eller rangeringer hvis det er aktuelt (SPSS 21.0). For å evaluere endringer i hjertefunksjon og LV-masse over tid, vil en ANOVA med blandet design, implementert med generaliserte lineære modeller, bli brukt. En verdi på P ≤ 0,05 vil anses som statistisk signifikant.

Kraftanalyse: Antall forsøkspersoner per gruppe er basert på tidligere resultater fra studier med bruk av anabole midler hos eldre voksne. Kraftanalysen som forutsetter en lik prøvestørrelse og variasjon mellom gruppene, α=0,05, 80 % kraft og 30 % forventet forskjell i gjennomsnitt, ble funnet å være n=100/gruppe, dette tillater en forventet 10-20 % slitasjerate .

Studiebesøk/fagsroller: Informert samtykke vil bli innhentet fra deltakerne før eventuelle studieprosedyrer. Før og etter intervensjonen vil forsøkspersonene bli testet ved TTUHSC/UMC Cardiology lab, Lubbock. Forsøkspersonene vil gjennomgå baseline helsescreening som vil inkludere et helsestatus spørreskjema (SF-36) som vil bli gjentatt ved 12 og 24 uker.

Ekkokardiografi. Ekkokardiografi vil bli utført ved TTUHSC/UMC Cardiology Lab ved bruk av en kommersielt tilgjengelig ekkokardiografienhet (Vivid E9, GE, Waukesha, WI, USA) for å vurdere venstre ventrikkel (LV) masse, LV systolisk og diastolisk funksjon som beskrevet tidligere, ved baseline og 24 uker besøk. Speckle tracking ekkokardiografi vil bli brukt for å vurdere global longitudinell belastning ved baseline og dens respons på behandling. Ekkokardiografi vil bli utført av registrerte sonografer og tolket av kardiolog med videreutdanning i ekkokardiografi (nivå 3 sertifisert). Både sonografen og tolken vil bli blindet for behandlingstildeling.

Respons på trening. Etter at hvileekkokardiogram er utført, vil alle forsøkspersoner bli utsatt for tredemølletreningstest ved bruk av Bruce-protokollen (ved baseline, 12 og 24 uker). Tester vil bli utført på en standard måte og treningskapasitet vil bli uttrykt i metabolske ekvivalenter (METS) som er avledet fra standard publiserte nomogrammer basert på tiden på tredemøllen. Vi vil også utføre 6-minutters gangtesten på en hard, flat overflate ved baseline og 24 uker for å vurdere funksjonskapasitet.

Muskelfunksjon. Muskelfunksjonen vil bli bestemt av etablerte styrke- og utholdenhetstester. Dette er tredemølletestene ovenfor og håndgrepstesten. Håndgrepsstyrke. Håndgrepsstyrken vil bli målt ved baseline, 24 uker med et Jamar hånddynamometer.

Blodprøver. Omtrent 10 ml blod vil bli tappet fra deltakerne før start av SFN (eller placebo) ved baseline og 24 uker ved bruk av aseptiske teknikker. Mononukleære celler fra perifert blod vil bli isolert innen 4 timer etter at blodet er tatt fra en del av blodet for å analysere dannelsen av reaktive oksygenarter, markører for oksidativ skade, inflammatoriske signaler (CRP, IL-6 og IL-10), mRNA-ekspresjonsnivåer av Nrf2-målgener og Nrf2/ARE-binding. Som beskrevet:

• Vurdering av oksidativ skade. Oksidative biomarkører i skjelettmuskulatur, slik som 8-okso-7,8-2'-deoksyguanosin (DNA) og lipidperoksidasjon (MDA), vil bli målt ved ELISA, spektrofotometri, Western blot-analyse og immunhistokjemi, ved bruk av kommersielt tilgjengelige sett og passende antistoffer.
• Bestemmelse av antioksidant/anti-elektrofilt mRNA-nivå ved sanntids polymerasekjedereaksjon. Totalt RNA vil bli isolert fra mononukleære celleprøver fra skjelettmuskel og perifert blod fra studiedeltakere ved hjelp av guanidiniumtiocyanatmetoden. Komplementært DNA vil også bli fremstilt ved bruk av cDNA-syntesesett (Thermo Scientific, Waltham, MA). Sanntidspolymerasekjedereaksjoner (qPCR) vil bli utført i tre eksemplarer på et DNA Engine Opticon 2 Detection System (MJ Research, Waltham, MA) med SYBR select Master mix fra Applied Biosystems (Grand Island, NY).
• Den komplette blodtellingen (CBC) og CMP-testene vil bli brukt som en bred screeningtest. Hvis en uønsket hendelse inntreffer og studielegen mener det er nødvendig for pasientens sikkerhet, vil disse testene bli utført for å fastslå en persons generelle helsestatus.

Arteriell funksjon. Pulsbølgehastighet er en markør for endotelfunksjon og forutsier kardiovaskulære hendelser. Forsøkspersonene vil gjennomgå ikke-invasiv arteriell funksjonstesting ved baseline og 24 uker med en FDA-godkjent enhet (Sphygmocor XCEL) ved TTUHSC/UMC kardiologisk laboratorium.

Studiepopulasjon Vi vil rekruttere opptil 200 frivillige (100 menn og 100 kvinner), ≥65 år, med diagnosen HFpEF (HF-symptomer med normal EF). Deltakerne vil bli rekruttert fra Kardiologisk klinikk og ved bruk av Klinisk Forskningsinstitutts frivillighetsdatabase, annonser, oppslag og/eller media. Eksempler inkluderer IRB-godkjente flyers lagt ut i offentlige omgivelser på TTUHSC, TTUHSC Cardiology Clinic og avisannonse. Alle annonser og rekrutteringsmateriell vil være IRB-godkjent. Alle som kontakter forskerteamet som svar på en annonse/flyer vil bli forhåndskontrollert for studiekvalifikasjon. Vi vil gi frivillige samtykke til å delta i en randomisert kontrollert, dobbeltblindet studie, med SFN eller placebobehandling i 24 uker.