En undersøgelse, der evaluerer sikkerheden og effektiviteten af ​​HB0036 hos forsøgspersoner med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier

Patienter skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettiget til deltagelse i denne undersøgelse:

1. Mand eller kvinde. Alder ≥ 18 år;
2. Fase I: Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftede lokalt fremskredne, recidiverende eller metastatiske solide tumorer (eller klinisk diagnosticeret hepatocellulært karcinom), som fejlede alle standardbehandlinger, der vides at give klinisk fordel; [Disse solide tumorer omfatter, men er ikke begrænset til: ikke-småcellet lungecancer, esophageal pladecellecarcinom, melanom, hoved- og halspladecellecarcinomer, hepatocellulært carcinom, gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarcinom, nyrecellecarcinom, etc.];

3. Fase II: Histologisk eller cytologisk dokumenteret lokalt fremskreden, recidiverende eller metastatisk cancer. Der vil være flere tumorspecifikke kohorter Avanceret ikke-småcellet lungecancer kohorte Histologisk eller cytologisk dokumenteret lokalt fremskreden, recidiverende eller metastatisk NSCLC; Bekræftet tilgængelighed af repræsentative tumorprøver i formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) blokke eller mindst 5 farvede serielle objektglas eller friske biopsiede prøver (foretrukket), prøver opnået før adjuverende/neoadjuverende kemoterapi er kun tilladt, hvis biopsi ikke kan udføres; Tumor PD -L1-ekspression med en TPS≥1 %; Negativ for handlingsdygtige molekylære markører [inklusive, men ikke begrænset til: epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) mutationer, anaplastisk lymfom kinase (ALK) genfusionsmutation osv.]； Vurderet af investigator som sandsynligvis vil drage fordel af undersøgelsens lægemiddelbehandling og bør have udviklet mindst én tidligere systemisk behandlingsregime.

   Avanceret anden cancerkohorte Histologisk eller cytologisk dokumenteret lokalt fremskreden, recidiverende eller metastatisk cancer (esophageal pladecellekarcinom, melanom) Andre tumorhistologier vil blive evalueret i afventning af data fra dosiseskaleringsfasen, som kan informere om mulig effekt i udvalgte tumorer

4. Mindst én målbar læsion (vurderbar læsion accepteres kun under accelereret titreringsstadie) i henhold til RECIST v. 1.1 defineret som ikke-nodale læsioner med mindst én dimension med en minimumsstørrelse på 10 mm i den længste diameter ved CT- eller MR-scanning eller ≥ 15 mm i kort akse for knudelæsioner. Radiografisk sygdomsvurdering ved baseline kan udføres op til 21 dage før den første dosis.

   Bemærk: Tumorlæsioner beliggende i et tidligere bestrålet område eller i et område udsat for anden lokoregional terapi anses ikke for at kunne måles, medmindre der er påvist progression i læsionen.

5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på 0-1
6. Forventet levetid ≥12 uger

7. Tilstrækkelig organfunktion inden for 14 dage efter den første dosis som defineret af følgende kriterier:

   a) Hæmatologi

   • absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5×109/L;

     ② blodplader (PLT) ≥ 75×109/L;

     ③ hæmoglobin (HGB) ≥ 90 g/l; Bemærk: Ovenstående tre punkter kræver, at patienter ikke bør have modtaget nogen blodkomponent- eller cellevækstfaktorstøttende behandling inden for to uger før blodprøvetagning.

     b) Nyrefunktion: Beregnet kreatininclearance (CrCL) > 50 ml/min (Cockroft-Gault-ligning); c) Leverfunktion:

   • AST og ALT ≤ 2,5 x ULN; ASAT eller ALAT ≤5×ULN hvis levermetastaser er til stede;

     ② Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN; ≤3 X ULN for patienter med Gilberts sygdom; d) Koagulationsfunktion:

   • International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5×ULN (medmindre patienten er på oral antikoagulant med stabil dosis); ② Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT)≤ 1,5×ULN;
8. Kvinder i den fødedygtige alder skal bekræfte en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 3 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; Fertile patienter og deres partnere skal indvillige i at bruge effektive præventionsmidler under varigheden af ​​forsøgsmedicinen og i 90 dage efter den sidste administration af undersøgelsesbehandlingen
9. Genopretning til grad 0-1 fra uønskede hændelser (AE'er) relateret til tidligere anticancerterapi undtagen alopeci, < grad 2 sensorisk neuropati og endokrinopatier kontrolleret med hormonsubstitutionsterapi
10. Emnet er i stand til at forstå og er villig til at underskrive ICF; villig og i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer.

Eksklusionskriterier

Patienter udelukkes fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder:

1. Samtidig malignitet < 5 år før indtræden andet end tilstrækkeligt behandlet cervixcarcinom-in-situ, lokaliseret pladecellekræft i huden, basalcellecarcinom, lokaliseret prostatacancer, duktalt carcinom in situ i brystet eller < T1 urotelcarcinom. Patienter med prostatacancer, der er under aktiv overvågning, er berettigede.

2. Fase I: Patienter kan have modtaget enkeltstofbehandlinger rettet mod TIGIT-vejen.

   Fase II: Har modtaget tidligere samtidig behandling med en PD-1 pathway-hæmmer og en TIGIT-hæmmer; tidligere monoterapi med TIGIT/PD-1/PD-L1-hæmmer er tilladt.

3. Har modtaget antibiotika, der varer mere end 1 uge inden for 28 dage før første dosis;
4. Har klinisk aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med tidligere behandlede hjerne- eller meningeale metastaser kan deltage og være berettiget til behandling, forudsat at de er stabile og asymptomatiske. Patienter med asymptomatisk hjernemetastaser eller forsøgspersoner, der er symptomatisk stabile efter behandling og er på < 10 mg/d prednison eller tilsvarende, er kvalificerede.
5. Har en historie med interstitiel lungesygdom eller ikke-infektiøs pneumonitis (undtagen fra strålebehandling);
6. Aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling < 2 år før screening undtagen hypothyroidisme, vitiligo, Graves sygdom, Hashimotos sygdom eller type I diabetes. Patienter med astma eller atopi i barndommen, som ikke har været aktive i de 2 år forud for undersøgelsesscreeningen, er berettigede.
7. Anamnese med grad 3-4 immunrelaterede bivirkninger (irAE'er) eller irAE'er, der kræver seponering af tidligere behandlinger (undtagen grad 3 endokrinopati, som behandles med hormonsubstitutionsterapi).
8. Anvendelse af systemiske kortikosteroider i en dosis svarende til >10 mg/dag af prednison eller andet immunsuppressivt middel < 2 uger før screening; brugen af ​​topiske, intraokulære, intraartikulære, intranasale eller inhalerede kortikosteroider og systemiske steroider til forebyggelse (f.eks. allergi over for kontrastmidler) eller behandling af ikke-autoimmun tilstand (f.eks. forsinket overfølsomhed forårsaget af eksponering for allergener) eller kort forløb (< 5 dage) vil være tilladt
9. Anticancerterapi eller stråling < 5 halveringstider eller 4 uger (alt efter hvad der er kortest) før studiestart; Palliativ strålebehandling til et enkelt område < 2 uger før studiescreening er tilladt. Målbare læsioner kan ikke tidligere bestråles, medmindre de har påvist vækst efter strålebehandling (RT).
10. Større operation (undtagen diagnostisk nålebiopsi eller intravenøs kateterisering) eller kemoterapi/interventionsterapi/strålebehandling/ablationsbehandling < 4 uger før den første dosis;
11. Cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskæmisk anfald (TIA), myokardieinfarkt (MI), ustabil angina eller New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt < 6 måneder efter start på studiet; gennemsnitligt EKG QT-interval korrigeret i henhold til Fridericias formel (QTcF) > 470 millisekunder (ms) opnået fra tre EKG'er; ukontrolleret arytmi < 3 måneder efter studiestart. Patienter med hastighedskontrollerede arytmier kan være berettiget til at deltage i undersøgelsen efter investigatorens skøn.
12. Patienter, der tidligere har modtaget allogen stamcelle- eller solidorgantransplantation.
13. Har modtaget eller vil modtage en levende vaccine inden for 4 uger før den første dosis, undtagen COVID-19-vaccine.
14. Patienter, hvis eksisterende signifikante kliniske abnormiteter eller laboratorieabnormiteter kan påvirke evalueringen af ​​undersøgelseslægemidlet efter Investigators vurdering, f.eks. ukontrolleret aktiv infektion (>Grad 2, CTCAE v5.0), ukontrolleret diabetes, dårligt kontrolleret hypertension med kombinationen af ​​de to lægemidler (systolisk blodtryk ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg), kongestiv hjertesvigt, myokardie infarkt inden for 24 uger osv.;.
15. Positive resultater for HIV-test.
16. Aktiv hepatitis B eller C. Patienter med asymptomatiske hepatitis B-virusbærere (HBV DNA-titer < 1000 CPS/mL eller 200 IE/mL) eller helbredt hepatitis C (negativ HCV RNA-test) kan tilmeldes;
17. Positiv COVID-19 QRT-PCR eller hurtig screeningstest under screening; kan være berettiget efter karantæne (14 dage), hvis COVID-19-testen bliver negativ.
18. Patienter med aktiv tuberkulose (TB), som modtager anti-TB-behandling, eller som modtog anti-TB-behandling inden for 1 år før screening;
19. Kvinder, der er gravide eller ammer, eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke ønsker at bruge effektiv præventionsmetode under forsøget.
20. Mænd med en partner i den fødedygtige alder, som ikke giver samtykke til at bruge acceptable præventionsmetoder under behandlingen og i yderligere 90 dage efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet.
21. Anamnese med alvorlige allergiske reaktioner, grad 3-4 allergiske reaktioner på behandling med et andet monoklonalt antistof eller kendt for at være allergisk over for proteinlægemidler eller rekombinante proteiner eller hjælpestoffer i HB0036 lægemiddelformulering;
22. Patienter, der har deltaget i ethvert klinisk forsøg med et lægemiddel eller medicinsk udstyr inden for 4 uger før den første dosis.
23. Misbrug af alkohol, cannabis-afledte produkter eller andre stoffer; kan være berettiget med fjernovergreb over mere end 2 år.
24. Enhver anden alvorlig underliggende medicinsk tilstand (f.eks. aktivt mavesår, ukontrollerede anfald, cerebrovaskulære hændelser, gastrointestinale blødninger, alvorlige tegn og symptomer på koagulations- og koagulationsforstyrrelser, hjertetilstande) eller psykiatrisk, psykologisk, familiær tilstand eller geografisk placering, der i efterforskerens vurdering, kan forstyrre den planlagte iscenesættelse, behandling og opfølgning, påvirke patientens compliance eller sætte patienten i høj risiko ved behandling.
25. Andre forhold, som ville gøre det uhensigtsmæssigt for patienten at deltage som vurderet af investigator.