Um estudo avaliando a segurança e a eficácia do HB0036 em indivíduos com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão

Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios para serem elegíveis para participação neste estudo:

1. Macho ou fêmea. Idade ≥ 18 anos;
2. Fase I: Pacientes com tumores sólidos localmente avançados, recorrentes ou metastáticos confirmados histologicamente ou citologicamente (ou carcinoma hepatocelular diagnosticado clinicamente) que falharam em todas as terapias padrão conhecidas por fornecer benefício clínico; [Estes tumores sólidos incluem, mas não se limitam a: câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma de células escamosas esofágicas, melanoma, carcinomas de células escamosas de cabeça e pescoço, carcinoma hepatocelular, adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica, carcinoma de células renais, etc.];

3. Fase II: Câncer histologicamente ou citologicamente documentado localmente avançado, recorrente ou metastático. Haverá várias coortes específicas de tumor Coorte de câncer de pulmão de células não pequenas avançado Documentado histologicamente ou citologicamente NSCLC localmente avançado, recorrente ou metastático; Disponibilidade confirmada de amostras tumorais representativas em blocos fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) ou pelo menos 5 lâminas seriadas coradas ou amostras frescas de biópsia (preferencial), amostras obtidas antes da quimioterapia adjuvante/neoadjuvante são permitidas somente se a biópsia não puder ser realizada; Tumor PD -L1 expressão com TPS≥1%; Negativo para marcadores moleculares acionáveis ​​[incluindo, mas não limitado a: mutações do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), mutação de fusão do gene da quinase do linfoma anaplásico (ALK), etc.]； Avaliado pelo investigador como provável que se beneficie da terapia medicamentosa do estudo e deve ter progredido pelo menos um regime de terapia sistêmica anterior.

   Coorte de outro câncer avançado Histologicamente ou citologicamente documentado câncer localmente avançado, recorrente ou metastático (carcinoma de células escamosas do esôfago, melanoma) Outras histologias tumorais serão avaliadas enquanto se aguardam os dados da fase de escalonamento de dose que podem informar sobre a possível eficácia em tumores selecionados

4. Pelo menos uma lesão mensurável (lesão avaliável aceita apenas durante o estágio de titulação acelerada) de acordo com RECIST v. 1.1 definida como lesões não nodais com pelo menos uma dimensão com tamanho mínimo de 10 mm no diâmetro mais longo por tomografia computadorizada ou ressonância magnética ou ≥ 15 mm no eixo curto para lesões nodais. A avaliação radiográfica da doença na linha de base pode ser realizada até 21 dias antes da primeira dose.

   Nota: Lesões tumorais situadas em área previamente irradiada, ou em área submetida a outra terapia locorregional, não são consideradas mensuráveis, a menos que tenha sido demonstrada progressão da lesão.

5. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
6. Expectativa de vida ≥12 semanas

7. Função adequada dos órgãos dentro de 14 dias após a primeira dose, conforme definido pelos seguintes critérios:

   a) Hematologia

   • contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×109/L;

     ② plaquetas (PLT) ≥ 75×109/L;

     ③ hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L; Observação: Os três itens acima exigem que os pacientes não tenham recebido nenhum componente sanguíneo ou terapia de suporte com fator de crescimento celular nas duas semanas anteriores à coleta de sangue.

     b) Função renal: Depuração de creatinina calculada (CrCL) > 50 mL/min (Equação de Cockroft-Gault); c) Função hepática:

   • AST e ALT ≤ 2,5×LSN; AST ou ALT ≤5×LSN se houver metástases hepáticas;

     ② Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5×LSN; ≤3 X LSN para pacientes com doença de Gilbert; d) Função de coagulação:

   • Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN (a menos que paciente em uso de anticoagulante oral com dose estável); ② Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA)≤ 1,5×LSN;
8. Mulheres com potencial para engravidar devem confirmar um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 3 dias antes do início do tratamento do estudo; Pacientes férteis e seus parceiros devem concordar em usar contraceptivos eficazes durante o uso do medicamento do estudo e por 90 dias após a última administração do tratamento do estudo
9. Recuperação para Grau 0-1 de eventos adversos (EAs) relacionados à terapia anticancerígena anterior, exceto alopecia, neuropatia sensorial < Grau 2 e endocrinopatias controladas com terapia de reposição hormonal
10. O sujeito é capaz de entender e está disposto a assinar o TCLE; disposto e capaz de cumprir todos os procedimentos do estudo.

Critério de exclusão

Os pacientes são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

1. Malignidade concomitante < 5 anos antes da entrada, exceto carcinoma cervical in situ adequadamente tratado, câncer de células escamosas localizado da pele, carcinoma basocelular, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ da mama ou carcinoma urotelial < T1. Pacientes com câncer de próstata sob vigilância ativa são elegíveis.

2. Fase I: Os pacientes podem ter recebido tratamentos de agente único direcionados à via TIGIT.

   Fase II: Ter recebido terapia simultânea anterior com um inibidor da via PD-1 e um inibidor TIGIT; monoterapia prévia com inibidor de TIGIT/PD-1/PD-L1 é permitida.

3. Ter recebido antibióticos com duração superior a 1 semana nos 28 dias anteriores à primeira dose;
4. Têm metástases clinicamente ativas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais ou meníngeas previamente tratadas podem participar e ser elegíveis para tratamento, desde que estejam estáveis ​​e assintomáticos. Pacientes com metástases cerebrais assintomáticas ou indivíduos com sintomas estáveis ​​após o tratamento e em uso de < 10 mg/d de prednisona ou equivalente são elegíveis.
5. Tem história de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa (exceto de radioterapia);
6. Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que requer terapia sistêmica < 2 anos antes da triagem, exceto hipotireoidismo, vitiligo, doença de Graves, doença de Hashimoto ou diabetes tipo I. Os pacientes com asma infantil ou atopia que não estiveram ativos nos 2 anos anteriores à triagem do estudo são elegíveis.
7. Histórico de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico de Grau 3-4 (irAEs) ou irAEs que requerem a descontinuação de terapias anteriores (exceto para endocrinopatia de grau 3 que é tratada com terapia de reposição hormonal).
8. Uso de corticosteroides sistêmicos em dose equivalente a >10 mg/dia de prednisona ou outro imunossupressor < 2 semanas antes da triagem; o uso de corticosteroides tópicos, intraoculares, intraarticulares, intranasais ou inalatórios e esteroides sistêmicos para prevenir (por exemplo, alergia a agentes de contraste) ou tratar condições não autoimunes (por exemplo, hipersensibilidade retardada causada pela exposição a alérgenos) ou de curta duração (< 5 dias) serão permitidos
9. Terapia anticancerígena ou radiação < 5 meias-vidas ou 4 semanas (o que for menor) antes da entrada no estudo; radioterapia paliativa em uma única área < 2 semanas antes da triagem do estudo é permitida. Lesões mensuráveis ​​não podem ser previamente irradiadas, a menos que tenham demonstrado crescimento após radioterapia (RT).
10. Cirurgia de grande porte (exceto para biópsia por agulha diagnóstica ou cateterismo intravenoso) ou quimioterapia/terapia intervencionista/radioterapia/terapia de ablação < 4 semanas antes da primeira dose;
11. Acidente vascular cerebral (AVC), ataque isquêmico transitório (AIT), infarto do miocárdio (IM), angina instável ou insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) < 6 meses de entrada no estudo; intervalo QT médio do ECG corrigido de acordo com a fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 milissegundos (ms) obtido de três ECGs; arritmia não controlada < 3 meses de entrada no estudo. Os pacientes com arritmias controladas por frequência podem ser elegíveis para entrada no estudo, a critério do investigador.
12. Pacientes que receberam anteriormente transplante alogênico de células-tronco ou órgãos sólidos.
13. Ter recebido ou receberá uma vacina viva dentro de 4 semanas antes da primeira dose, exceto a vacina COVID-19.
14. Pacientes cujas anormalidades clínicas significativas existentes ou anormalidades laboratoriais podem afetar a avaliação do medicamento do estudo pelo julgamento do investigador, por ex. infecção ativa não controlada (>Grau 2, CTCAE v5.0), diabetes não controlada, hipertensão mal controlada com a combinação das duas drogas (pressão arterial sistólica ≥160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg), insuficiência cardíaca congestiva, infarto dentro de 24 semanas, etc.;.
15. Resultados positivos para teste de HIV.
16. Hepatite B ou C ativa. Pacientes portadores do vírus da hepatite B assintomáticos (título de DNA do HBV < 1.000 CPS /mL ou 200 UI/mL) ou hepatite C curada (teste de RNA do HCV negativo) podem ser inscritos;
17. qRT-PCR positivo para COVID-19 ou teste rápido de triagem durante a triagem; pode ser elegível após a quarentena (14 dias) se o teste COVID-19 for negativo.
18. Pacientes com tuberculose ativa (TB) que estão recebendo tratamento anti-TB ou que receberam tratamento anti-TB dentro de 1 ano antes da triagem;
19. Mulheres grávidas ou lactantes, ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam usar método contraceptivo eficaz durante o estudo.
20. Homens com uma parceira com potencial para engravidar que não consentem em usar métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade durante o tratamento e por mais 90 dias após a última administração do medicamento do estudo.
21. História de reações alérgicas graves, reações alérgicas de grau 3-4 ao tratamento com outro anticorpo monoclonal ou conhecida como alérgica a medicamentos proteicos ou proteínas recombinantes ou excipientes na formulação do medicamento HB0036;
22. Pacientes que participaram de qualquer ensaio clínico de um medicamento ou dispositivo médico nas 4 semanas anteriores à primeira dose.
23. Abuso de álcool, produtos derivados da cannabis ou outras drogas; pode ser elegível com histórico remoto de abuso por mais de 2 anos.
24. Qualquer outra condição médica subjacente grave (por exemplo, úlcera gástrica ativa, convulsões descontroladas, incidentes cerebrovasculares, sangramento gastrointestinal, sinais e sintomas graves de distúrbios de coagulação e coagulação, condições cardíacas) ou condição psiquiátrica, psicológica, familiar ou localização geográfica que, no julgamento do investigador, pode interferir no estadiamento, tratamento e acompanhamento planejados, afetar a adesão do paciente ou colocar o paciente em alto risco devido ao tratamento.
25. Outras condições que tornariam inapropriada a participação do paciente, conforme julgado pelo investigador.