Uno studio che valuta la sicurezza e l'efficacia di HB0036 in soggetti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per poter partecipare a questo studio:

1. Maschio o femmina. Età ≥ 18 anni;
2. Fase I: pazienti con tumori solidi localmente avanzati, ricorrenti o metastatici confermati istologicamente o citologicamente (o carcinoma epatocellulare diagnosticato clinicamente) che hanno fallito tutte le terapie standard note per fornire benefici clinici; [Questi tumori solidi includono ma non si limitano a: carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma a cellule squamose dell'esofago, melanoma, carcinomi a cellule squamose della testa e del collo, carcinoma epatocellulare, adenocarcinoma della giunzione gastrica o gastroesofagea, carcinoma a cellule renali, ecc.];

3. Fase II: carcinoma localmente avanzato, ricorrente o metastatico documentato istologicamente o citologicamente. Ci saranno diverse coorti tumore-specifiche Coorte con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato NSCLC localmente avanzato, ricorrente o metastatico documentato istologicamente o citologicamente; Disponibilità confermata di campioni tumorali rappresentativi in ​​blocchi fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE） o almeno 5 vetrini seriali colorati o campioni bioptici freschi (preferiti), i campioni ottenuti prima della chemioterapia adiuvante/neoadiuvante sono consentiti solo se la biopsia non può essere eseguita; PD tumorale -Espressione L1 con un TPS≥1%; Negativo per marcatori molecolari attivabili [compresi ma non limitati a: mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), mutazione della fusione genica della chinasi del linfoma anaplastico (ALK), ecc.]； Valutato dallo sperimentatore come probabilmente trarranno beneficio dalla terapia farmacologica in studio e dovrebbero aver progredito almeno in un precedente regime di terapia sistemica.

   Altre coorti tumorali avanzate Cancro localmente avanzato, ricorrente o metastatico documentato istologicamente o citologicamente (carcinoma esofageo a cellule squamose, melanoma) Altre istologie tumorali saranno valutate in attesa di dati dalla fase di aumento della dose che possano informare sulla possibile efficacia in tumori selezionati

4. Almeno una lesione misurabile (lesione valutabile accettata solo durante la fase di titolazione accelerata) secondo RECIST v. 1.1 definita come lesioni non nodali aventi almeno una dimensione con una dimensione minima di 10 mm nel diametro più lungo mediante scansione TC o RM o ≥ 15 mm in asse corto per lesioni linfonodali. La valutazione radiografica della malattia al basale può essere eseguita fino a 21 giorni prima della prima dose.

   Nota: Lesioni tumorali situate in un'area precedentemente irradiata, o in un'area sottoposta ad altra terapia loco-regionale, non sono considerate misurabili a meno che non sia stata dimostrata la progressione della lesione.

5. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
6. Aspettativa di vita ≥12 settimane

7. Adeguata funzionalità d'organo entro 14 giorni dalla prima dose come definito dai seguenti criteri:

   a) Ematologia

   • conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L;

     ② piastrine (PLT) ≥ 75×109/L;

     ③ emoglobina (HGB) ≥ 90 g/L; Nota: i tre elementi di cui sopra richiedono che i pazienti non abbiano ricevuto alcuna terapia di supporto dei componenti del sangue o del fattore di crescita cellulare nelle due settimane precedenti il ​​prelievo di sangue.

     b) Funzionalità renale: clearance della creatinina calcolata (CrCL) > 50 mL/min (equazione di Cockroft-Gault); c) Funzionalità epatica:

   • AST e ALT ≤ 2,5 × ULN; AST o ALT ≤5×ULN se sono presenti metastasi epatiche;

     ② Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5×ULN; ≤3 X ULN per i pazienti con malattia di Gilbert; d) Funzione di coagulazione:

   • Rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN (a meno che il paziente non sia in terapia con anticoagulanti orali con dose stabile); ② Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT)≤ 1,5×ULN;
8. Le donne in età fertile devono confermare un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 3 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; I pazienti fertili e i loro partner devono accettare di utilizzare contraccettivi efficaci per la durata dell'uso del farmaco in studio e per 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio
9. Recupero al Grado 0-1 da eventi avversi (AE) correlati alla precedente terapia antitumorale eccetto alopecia, neuropatia sensoriale < Grado 2 ed endocrinopatie controllate con terapia ormonale sostitutiva
10. Il soggetto è in grado di comprendere e disposto a firmare l'ICF; disposti e in grado di rispettare tutte le procedure di studio.

Criteri di esclusione

I pazienti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

1. - Tumore maligno concomitante <5 anni prima dell'ingresso diverso da carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato, carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle, carcinoma basocellulare, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ della mammella o carcinoma uroteliale <T1. Sono ammissibili i pazienti con cancro alla prostata che è sotto sorveglianza attiva.

2. Fase I: i pazienti potrebbero aver ricevuto trattamenti con un singolo agente mirati al percorso TIGIT.

   Fase II: aver ricevuto una precedente terapia simultanea con un inibitore della via PD-1 e un inibitore TIGIT; è consentita una precedente monoterapia con inibitore TIGIT/PD-1/PD-L1.

3. Hanno ricevuto antibiotici della durata di oltre 1 settimana entro 28 giorni prima della prima dose;
4. Avere metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente attive e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali o meningee precedentemente trattate possono partecipare ed essere idonei al trattamento a condizione che siano stabili e asintomatici. Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche o soggetti che sono sintomaticamente stabili dopo il trattamento e assumono <10 mg/die di prednisone o equivalente.
5. Avere una storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva (ad eccezione della radioterapia);
6. - Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune che richieda una terapia sistemica <2 anni prima dello screening eccetto ipotiroidismo, vitiligine, morbo di Graves, malattia di Hashimoto o diabete di tipo I. Sono ammissibili i pazienti con asma infantile o atopia che non è stata attiva nei 2 anni precedenti lo screening dello studio.
7. - Storia di eventi avversi immuno-correlati (irAE) di grado 3-4 o irAE che richiedono l'interruzione di terapie precedenti (ad eccezione dell'endocrinopatia di grado 3 gestita con terapia ormonale sostitutiva).
8. Uso di corticosteroidi sistemici in una dose equivalente a > 10 mg/giorno di prednisone o altro agente immunosoppressore < 2 settimane prima dello screening; l'uso di corticosteroidi topici, intraoculari, intraarticolari, intranasali o inalatori e steroidi sistemici per prevenire (ad es. allergia ai mezzi di contrasto) o trattare condizioni non autoimmuni (ad es. giorni) saranno consentiti
9. Terapia antitumorale o radiazioni <5 emivite o 4 settimane (qualunque sia più breve) prima dell'ingresso nello studio; è consentita la radioterapia palliativa su una singola area <2 settimane prima dello screening dello studio. Le lesioni misurabili non possono essere irradiate in precedenza a meno che non abbiano dimostrato una crescita dopo la radioterapia (RT).
10. Chirurgia maggiore (ad eccezione di agobiopsia diagnostica o cateterizzazione endovenosa) o chemioterapia/terapia interventistica/radioterapia/terapia ablativa <4 settimane prima della prima dose;
11. Accidente cerebrovascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA), infarto del miocardio (IM), angina instabile o insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) <6 mesi dall'ingresso nello studio; intervallo QT ECG medio corretto secondo la formula di Fridericia (QTcF) > 470 millisecondi (ms) ottenuto da tre ECG; aritmia incontrollata < 3 mesi dall'ingresso nello studio. I pazienti con aritmie a frequenza controllata possono essere idonei per l'ingresso nello studio a discrezione dello sperimentatore.
12. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza cellule staminali allogeniche o trapianto di organi solidi.
13. Hanno ricevuto o riceveranno un vaccino vivo entro 4 settimane prima della prima dose, ad eccezione del vaccino COVID-19.
14. Pazienti le cui anomalie cliniche significative esistenti o anomalie di laboratorio possono influenzare la valutazione del farmaco in studio a giudizio dello sperimentatore, ad es. infezione attiva non controllata (>Grado 2, CTCAE v5.0), diabete non controllato, ipertensione scarsamente controllata con la combinazione dei due farmaci (pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg), insufficienza cardiaca congestizia, infarto entro 24 settimane, ecc.;.
15. Risultati positivi per il test dell'HIV.
16. Epatite B o C attiva. Possono essere arruolati pazienti con portatori asintomatici del virus dell'epatite B (titolo HBV DNA <1000 CPS / ml o 200 UI/ml) o epatite C curata (test HCV RNA negativo);
17. COVID-19 qRT-PCR positivo o test di screening rapido durante lo screening; può essere idoneo dopo la quarantena (14 giorni) se il test COVID-19 diventa negativo.
18. Pazienti con tubercolosi attiva (TB) che stanno ricevendo un trattamento anti-TB o che hanno ricevuto un trattamento anti-TB entro 1 anno prima dello screening;
19. Donne in gravidanza o in allattamento o donne in età fertile che non desiderano utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio.
20. - Uomini con un partner in età fertile che non acconsente all'uso di metodi accettabili di controllo delle nascite durante il trattamento e per ulteriori 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
21. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, reazioni allergiche di grado 3-4 al trattamento con un altro anticorpo monoclonale o nota per essere allergica a farmaci proteici o proteine ​​ricombinanti o eccipienti nella formulazione del farmaco HB0036;
22. Pazienti che hanno partecipato a qualsiasi sperimentazione clinica di un farmaco o dispositivo medico entro 4 settimane prima della prima dose.
23. Abuso di alcol, prodotti derivati ​​dalla cannabis o altre droghe; può essere ammissibile con una storia remota di abuso superiore a 2 anni.
24. Qualsiasi altra grave condizione medica di base (ad esempio, ulcera gastrica attiva, convulsioni incontrollate, incidenti cerebrovascolari, sanguinamento gastrointestinale, gravi segni e sintomi di disturbi della coagulazione e della coagulazione, condizioni cardiache), o condizione psichiatrica, psicologica, familiare o posizione geografica che, nel giudizio dello sperimentatore, può interferire con la stadiazione, il trattamento e il follow-up pianificati, influenzare la compliance del paziente o esporre il paziente ad alto rischio di trattamento.
25. Altre condizioni che renderebbero inappropriato per il paziente partecipare come giudicato dallo sperimentatore.