一项评估 HB0036 在晚期实体瘤受试者中的安全性和有效性的研究

纳入标准

患者必须满足以下所有标准才有资格参与本研究：

1. 男女不限。 年龄≥18岁；
2. I 期：经组织学或细胞学证实的局部晚期、复发或转移性实体瘤（或临床诊断为肝细胞癌）且所有已知可提供临床获益的标准疗法均无效的患者； [这些实体瘤包括但不限于：非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、胃或胃食管交界处腺癌、肾细胞癌等]；

3. II 期：组织学或细胞学证明局部晚期、复发或转移性癌症。 将有多个肿瘤特异性队列确认可获得福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）块中的代表性肿瘤标本或至少 5 个染色连续切片或新鲜活检标本（首选），只有在无法进行活检时才允许在辅助/新辅助化疗前获得的样本；肿瘤 PD -L1表达TPS≥1%；可操作分子标记阴性[包括但不限于：表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合突变等]；经研究者评估为可能从研究药物治疗中获益；并且应该已经进行了至少一种先前的全身治疗方案。

   晚期其他癌症队列 组织学或细胞学记录的局部晚期、复发或转移性癌症（食管鳞状细胞癌、黑色素瘤）

4. 根据 RECIST v. 1.1，至少有一个可测量病灶（仅在加速滴定阶段接受的可评估病灶）被定义为非淋巴结病灶，通过 CT 或 MRI 扫描，其最长直径至少有一个尺寸至少为 10 毫米，或≥ 15 毫米的短轴用于结节病变。 可在首次给药前最多 21 天进行基线放射学疾病评估。

   注意：位于先前照射区域或接受其他局部区域治疗的区域的肿瘤病变不被认为是可测量的，除非已证明病变进展。

5. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 为 0-1
6. 预期寿命≥12周

7. 根据以下标准定义，首次给药后 14 天内器官功能正常：

   a) 血液学

   • 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L；

     ②血小板（PLT）≥75×109/L；

     ③ 血红蛋白（HGB）≥90 g/L；注：以上三项要求患者在采血前两周内未接受过任何成分血或细胞生长因子支持治疗。

     b) 肾功能：计算的肌酐清除率 (CrCL) > 50 mL/min（Cockroft-Gault 方程）； c) 肝功能：

   • AST 和 ALT ≤ 2.5×ULN；如果存在肝转移，AST 或 ALT ≤5×ULN；

     ②总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN；对于患有吉尔伯特病的患者，≤3 X ULN； d) 凝血功能：

   • 国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN（除非患者口服稳定剂量的抗凝剂）； ②活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；
8. 育龄妇女必须在开始研究治疗前 3 天内确认血清或尿液妊娠试验阴性；生育能力强的患者及其伴侣必须同意在研究药物使用期间和最后一次研究治疗药物给药后的 90 天内使用有效的避孕药具
9. 从与既往抗癌治疗相关的不良事件 (AE) 恢复至 0-1 级，脱发、< 2 级感觉神经病变和激素替代疗法控制的内分泌病除外
10. 受试者能够理解并愿意签署ICF；愿意并能够遵守所有学习程序。

排除标准

如果以下任何标准适用，则患者被排除在研究之外：

1. 除了充分治疗的原位宫颈癌、局限性皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、局限性前列腺癌、乳腺导管原位癌或 < T1 尿路上皮癌外，进入前 5 年内并发恶性肿瘤。 接受主动监测的前列腺癌患者符合条件。

2. 第一阶段：患者可能已经接受了针对 TIGIT 通路的单一药物治疗。

   II 期：既往接受过 PD-1 通路抑制剂和 TIGIT 抑制剂的同时治疗；允许先前使用 TIGIT/PD-1/PD-L1 抑制剂进行单一疗法。

3. 在首次给药前 28 天内接受过持续超过 1 周的抗生素治疗；
4. 有临床活动的中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过治疗的脑或脑膜转移患者可以参加并有资格接受治疗，前提是他们稳定且无症状。 无症状脑转移患者或治疗后症状稳定且服用 < 10 mg/d 泼尼松或等效剂量的受试者符合条件。
5. 有间质性肺病或非感染性肺炎病史（放疗除外）；
6. 除甲状腺功能减退症、白斑病、格雷夫氏病、桥本氏病或 I 型糖尿病外，活动性自身免疫性疾病或需要全身治疗的自身免疫性疾病病史在筛选前不到 2 年。 在研究筛选前 2 年内没有活动的儿童哮喘或特应性患者符合条件。
7. 3-4 级免疫相关不良事件 (irAE) 或需要停止先前治疗的 irAE 的病史（通过激素替代疗法治疗的 3 级内分泌病除外）。
8. 在筛查前 2 周内使用相当于 >10 mg/天泼尼松或其他免疫抑制剂的全身性皮质类固醇；使用局部、眼内、关节内、鼻内或吸入皮质类固醇和全身性类固醇来预防（例如，对造影剂过敏）或治疗非自身免疫性疾病（例如，由接触过敏原引起的迟发性超敏反应）或短期（<5天）将被允许
9. 研究开始前抗癌治疗或放疗 < 5 个半衰期或 4 周（以较短者为准）；允许在研究筛选前 < 2 周对单个区域进行姑息性放疗。 除非在放疗 (RT) 后证明有生长，否则之前不能对可测量的病变进行照射。
10. 大手术（诊断性穿刺活检或静脉导管插入术除外）或化学疗法/介入疗法/放射疗法/消融疗法在首次给药前 < 4 周；
11. 脑血管意外 (CVA)、短暂性脑缺血发作 (TIA)、心肌梗塞 (MI)、不稳定型心绞痛或纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭<研究开始后 6 个月；根据 Fridericia 公式校正的平均 ECG QT 间期 (QTcF) > 470 毫秒 (ms) 从三个 ECG 获得；不受控制的心律失常 < 研究开始后 3 个月。 根据研究者的判断，患有心率控制性心律失常的患者可能有资格参加研究。
12. 既往接受过同种异体干细胞或实体器官移植的患者。
13. 在第一剂之前的 4 周内已经接种或将接种活疫苗，但 COVID-19 疫苗除外。
14. 存在显着临床异常或实验室异常可能影响研究者判断研究药物评价的患者，例如 不受控制的活动性感染（> 2 级，CTCAE v5.0）、不受控制的糖尿病、联合使用两种药物控制不佳的高血压（收缩压≥160 mmHg 和/或舒张压≥100 mmHg）、充血性心力衰竭、心肌梗死24周内梗死等；。
15. HIV 检测的阳性结果。
16. 活动性乙型或丙型肝炎。无症状乙型肝炎病毒携带者（HBV DNA滴度<1000 CPS /mL或200 IU/mL）或丙型肝炎治愈（HCV RNA检测阴性）的患者可入组；
17. 筛查期间 COVID-19 qRT-PCR 或快速筛查试验呈阳性；如果 COVID-19 检测呈阴性，则在隔离（14 天）后符合条件。
18. 正在接受抗结核治疗或筛选前1年内接受过抗结核治疗的活动性结核病（TB）患者；
19. 怀孕或哺乳期妇女，或不想在试验期间使用有效避孕方法的育龄妇女。
20. 有育龄伴侣且不同意在治疗期间和最后一次服用研究药物后 90 天内使用可接受的节育方法的男性。
21. 有严重过敏反应史，对另一种单克隆抗体治疗有3-4级过敏反应，或已知对蛋白质药物或重组蛋白或HB0036药物制剂中的赋形剂过敏；
22. 首次给药前 4 周内参加过任何药物或医疗器械临床试验的患者。
23. 滥用酒精、大麻衍生产品或其他药物；有 2 年以上远期虐待史的人可以符合资格。
24. 任何其他严重的基础疾病（例如，活动性胃溃疡、不受控制的癫痫发作、脑血管事件、胃肠道出血、凝血和凝血障碍的严重体征和症状、心脏病），或精神、心理、家庭状况或地理位置，在研究者的判断，可能会干扰计划的分期、治疗和随访，影响患者的依从性或使患者处于治疗的高风险中。
25. 经研究者判断不宜参加的其他情况。