En studie som evaluerer sikkerheten og effekten av HB0036 hos personer med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier

Pasienter må oppfylle alle følgende kriterier for å være kvalifisert for deltakelse i denne studien:

1. Mann eller kvinne. Alder ≥ 18 år;
2. Fase I: Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avanserte, tilbakevendende eller metastatiske solide svulster (eller klinisk diagnostisert hepatocellulært karsinom) som mislyktes i alle standardbehandlinger som er kjent for å gi klinisk fordel; [Disse solide svulstene inkluderer, men ikke begrenset til: ikke-småcellet lungekreft, esophageal plateepitelkarsinom, melanom, hode- og nakke plateepitelkarsinom, hepatocellulært karsinom, gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarsinom, nyrecellekarsinom, etc.];

3. Fase II: Histologisk eller cytologisk dokumentert lokalt avansert, tilbakevendende eller metastatisk kreft. Det vil være flere tumorspesifikke kohorter Avansert ikke-småcellet lungekreftkohort Histologisk eller cytologisk dokumentert lokalt avansert, tilbakevendende eller metastatisk NSCLC; Bekreftet tilgjengelighet av representative tumorprøver i formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE）blokker eller minst 5 fargede serieglass eller ferske biopsiprøver (foretrukket), prøver oppnådd før adjuvant / neoadjuvant kjemoterapi er kun tillatt hvis biopsi ikke kan utføres; Tumor PD -L1-ekspresjon med en TPS≥1 %; Negativ for handlingsbare molekylære markører [inkludert, men ikke begrenset til: epidermale vekstfaktorreseptor (EGFR) mutasjoner, anaplastisk lymfom kinase (ALK) genfusjonsmutasjon, etc.]； Vurdert av etterforskeren som sannsynligvis ha nytte av studiemedikamentbehandlingen, og bør ha utviklet minst ett tidligere systemisk terapiregime.

   Avansert annen kreftkohort Histologisk eller cytologisk dokumentert lokalt avansert, tilbakevendende eller metastatisk kreft (esophageal plateepitelkarsinom, melanom) Andre tumorhistologier vil bli evaluert i påvente av data fra doseeskaleringsfasen som kan informere om mulig effekt i utvalgte svulster

4. Minst én målbar lesjon (vurderbar lesjon bare akseptert under akselerert titreringsstadium) i henhold til RECIST v. 1.1 definert som ikke-nodale lesjoner med minst én dimensjon med en minimumsstørrelse på 10 mm i den lengste diameteren ved CT- eller MR-skanning eller ≥ 15 mm i kort akse for nodallesjoner. Radiografisk sykdomsvurdering ved baseline kan utføres opptil 21 dager før første dose.

   Merk: Tumorlesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område, eller i et område som er utsatt for annen lokoregional terapi, anses ikke som målbare med mindre det er påvist progresjon i lesjonen.

5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på 0-1
6. Forventet levealder ≥12 uker

7. Tilstrekkelig organfunksjon innen 14 dager etter den første dosen som definert av følgende kriterier:

   a) Hematologi

   • absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5×109/L;

     ② blodplater (PLT) ≥ 75×109/L;

     ③ hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/L; Merk: De tre punktene ovenfor krever at pasienter ikke skal ha mottatt noen blodkomponent- eller cellevekstfaktorstøttende behandling innen to uker før blodprøvetaking.

     b) Nyrefunksjon: Beregnet kreatininclearance (CrCL) > 50 ml/min (Cockroft-Gault-ligning); c) Leverfunksjon:

   • AST og ALT ≤ 2,5×ULN; ASAT eller ALAT ≤5×ULN hvis levermetastaser er tilstede;

     ② Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN; ≤3 X ULN for pasienter med Gilberts sykdom; d) Koagulasjonsfunksjon:

   • Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5×ULN (med mindre pasient på oral antikoagulant med stabil dose); ② Aktivert partiell tromboplastintid (APTT)≤ 1,5×ULN;
8. Kvinner i fertil alder må bekrefte en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 3 dager før oppstart av studiebehandling; Fertile pasienter og deres partnere må godta å bruke effektive prevensjonsmidler under varigheten av studiemedikamentbruk og i 90 dager etter siste administrering av studiebehandling
9. Gjenoppretting til grad 0-1 fra uønskede hendelser (AE) relatert til tidligere kreftbehandling unntatt alopecia, < grad 2 sensorisk nevropati og endokrinopatier kontrollert med hormonsubstitusjonsterapi
10. Emnet er i stand til å forstå og villig til å signere ICF; villig og i stand til å overholde alle studieprosedyrer.

Eksklusjonskriterier

Pasienter ekskluderes fra studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

1. Samtidig malignitet < 5 år før inntreden annet enn tilstrekkelig behandlet cervical carcinoma-in-situ, lokalisert plateepitelkreft i huden, basalcellekarsinom, lokalisert prostatakreft, duktalt karsinom in situ i brystet eller < T1 urotelialt karsinom. Pasienter med prostatakreft som er under aktiv overvåking er kvalifisert.

2. Fase I: Pasienter kan ha mottatt enkeltmiddelbehandlinger rettet mot TIGIT-veien.

   Fase II: Har mottatt tidligere samtidig behandling med en PD-1 pathway-hemmer og en TIGIT-hemmer; tidligere monoterapi med TIGIT/PD-1/PD-L1-hemmer er tillatt.

3. Har mottatt antibiotika som varer over 1 uke innen 28 dager før første dose;
4. Har klinisk aktive metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjerne- eller meningealmetastaser kan delta og være kvalifisert for behandling forutsatt at de er stabile og asymptomatiske. Pasienter med asymptomatisk hjernemetastase eller personer som er symptomatisk stabile etter behandling og er på < 10 mg/d prednison eller tilsvarende er kvalifisert.
5. Har en historie med interstitiell lungesykdom eller ikke-infeksiøs pneumonitt (unntatt fra strålebehandling);
6. Aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom som krever systemisk terapi < 2 år før screening bortsett fra hypotyreose, vitiligo, Graves sykdom, Hashimotos sykdom eller type I diabetes. Pasienter med barneastma eller atopi som ikke har vært aktive i de 2 årene før studiescreening er kvalifisert.
7. Anamnese med grad 3-4 immunrelaterte bivirkninger (irAEs) eller irAEs som krever seponering av tidligere behandlinger, (unntatt grad 3 endokrinopati som behandles med hormonerstatningsterapi).
8. Bruk av systemiske kortikosteroider i en dose tilsvarende >10 mg/dag av prednison eller annet immunsuppressivt middel < 2 uker før screening; bruk av topikale, intraokulære, intraartikulære, intranasale eller inhalerte kortikosteroider og systemiske steroider for å forebygge (f.eks. allergi mot kontrastmidler) eller behandle ikke-autoimmun tilstand (f.eks. forsinket overfølsomhet forårsaket av eksponering for allergener) eller kortkur (< 5 dager) vil bli tillatt
9. Antikreftbehandling eller stråling < 5 halveringstider eller 4 uker (den som er kortest) før studiestart; Palliativ strålebehandling til et enkelt område < 2 uker før studiescreening er tillatt. Målbare lesjoner kan ikke tidligere bestråles med mindre de har vist vekst etter strålebehandling (RT).
10. Større kirurgi (bortsett fra diagnostisk nålebiopsi eller intravenøs kateterisering) eller kjemoterapi/intervensjonsterapi/strålebehandling/ablasjonsbehandling < 4 uker før første dose;
11. Cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskemisk angrep (TIA), hjerteinfarkt (MI), ustabil angina eller New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt < 6 måneder etter studiestart; gjennomsnittlig EKG QT-intervall korrigert i henhold til Fridericias formel (QTcF) > 470 millisekunder (ms) oppnådd fra tre EKG; ukontrollert arytmi < 3 måneder etter studiestart. Pasienter med frekvenskontrollerte arytmier kan være kvalifisert for studiestart etter etterforskerens skjønn.
12. Pasienter som tidligere har fått allogen stamcelle- eller solidorgantransplantasjon.
13. Har mottatt eller vil motta en levende vaksine innen 4 uker før første dose, unntatt COVID-19-vaksine.
14. Pasienter hvis eksisterende betydelige kliniske abnormiteter eller laboratorieavvik kan påvirke evalueringen av studiemedikamentet etter etterforskerens vurdering, f.eks. ukontrollert aktiv infeksjon (>Grad 2, CTCAE v5.0), ukontrollert diabetes, dårlig kontrollert hypertensjon med kombinasjonen av de to legemidlene (systolisk blodtrykk ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg), kongestiv hjertesvikt, myokard. infarkt innen 24 uker osv.;.
15. Positive resultater for HIV-test.
16. Aktiv hepatitt B eller C. Pasienter med asymptomatiske hepatitt B-virusbærere (HBV DNA-titer < 1000 CPS/mL eller 200 IE/mL) eller kurert hepatitt C (negativ HCV RNA-test) kan registreres;
17. Positiv COVID-19 QRT-PCR eller rask screeningtest under screening; kan være kvalifisert etter karantene (14 dager) hvis COVID-19-testen blir negativ.
18. Pasienter med aktiv tuberkulose (TB) som får anti-TB-behandling eller som mottok anti-TB-behandling innen 1 år før screening;
19. Kvinner som er gravide eller ammer, eller kvinner i fertil alder som ikke ønsker å bruke effektiv prevensjonsmetode under forsøket.
20. Menn med en partner i fertil alder som ikke samtykker til å bruke akseptable prevensjonsmetoder under behandlingen og i ytterligere 90 dager etter siste administrering av studiemedikamentet.
21. Anamnese med alvorlige allergiske reaksjoner, grad 3-4 allergiske reaksjoner på behandling med et annet monoklonalt antistoff, eller kjent for å være allergisk mot proteinmedisiner eller rekombinante proteiner eller hjelpestoffer i HB0036 legemiddelformulering;
22. Pasienter som har deltatt i en klinisk utprøving av et legemiddel eller medisinsk utstyr innen 4 uker før første dose.
23. Misbruk av alkohol, cannabis-avledede produkter eller andre rusmidler; kan være kvalifisert med ekstern misbrukshistorie i mer enn 2 år.
24. Enhver annen alvorlig underliggende medisinsk tilstand (f.eks. aktivt magesår, ukontrollerte anfall, cerebrovaskulære hendelser, gastrointestinale blødninger, alvorlige tegn og symptomer på koagulasjons- og koagulasjonsforstyrrelser, hjertetilstander), eller psykiatrisk, psykologisk, familiær tilstand eller geografisk plassering som i etterforskerens vurdering, kan forstyrre den planlagte iscenesettelsen, behandlingen og oppfølgingen, påvirke pasientens etterlevelse eller sette pasienten i høy risiko ved behandling.
25. Andre forhold som vil gjøre det upassende for pasienten å delta etter utrederens vurdering.