Studie hodnotící bezpečnost a účinnost HB0036 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení

Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria, aby byli způsobilí k účasti v této studii:

1. Muž nebo žena. Věk ≥ 18 let;
2. Fáze I: Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými lokálně pokročilými, recidivujícími nebo metastatickými solidními nádory (nebo klinicky diagnostikovaným hepatocelulárním karcinomem), u kterých selhaly všechny standardní terapie, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos; [Tyto solidní nádory zahrnují, ale nejsou omezeny na: nemalobuněčný karcinom plic, spinocelulární karcinom jícnu, melanom, spinocelulární karcinomy hlavy a krku, hepatocelulární karcinom, adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce, karcinom ledvinových buněk atd.];

3. Fáze II: Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný lokálně pokročilý, recidivující nebo metastatický karcinom. Bude existovat několik kohort specifických pro nádor Pokročilá kohorta nemalobuněčného karcinomu plic Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný lokálně pokročilý, recidivující nebo metastatický NSCLC; Potvrzená dostupnost reprezentativních vzorků nádorů ve formalínem fixovaných parafínových blocích (FFPE) nebo alespoň 5 obarvených sériových sklíčkách nebo čerstvých bioptických vzorcích (přednostně), vzorky získané před adjuvantní / neoadjuvantní chemoterapií jsou povoleny pouze v případě, že nelze provést biopsii; PD nádoru -exprese L1 s TPS≥1 %; Negativní pro použitelné molekulární markery [včetně, ale bez omezení na: mutace receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR), mutace genové fúze kinázy anaplastického lymfomu (ALK) atd.]； Vyhodnoceno výzkumníkem jako pravděpodobně mít prospěch z terapie studovaným léčivem a měli by mít progresi alespoň jednoho předchozího režimu systémové terapie.

   Pokročilá kohorta jiného karcinomu Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný lokálně pokročilý, recidivující nebo metastatický karcinom (skvamocelulární karcinom jícnu, melanom) Budou vyhodnoceny další histologie nádoru, dokud nebudou data z fáze eskalace dávky, která mohou informovat o možné účinnosti u vybraných nádorů

4. Alespoň jedna měřitelná léze (hodnotitelná léze je akceptována pouze během fáze akcelerované titrace) podle RECIST v. 1.1 definovaná jako neuzlinové léze, které mají alespoň jeden rozměr s minimální velikostí 10 mm v nejdelším průměru pomocí CT nebo MRI skenu nebo ≥ 15 mm v krátké ose pro nodální léze. Rentgenologické hodnocení onemocnění na začátku může být provedeno až 21 dní před první dávkou.

   Poznámka: Nádorové léze umístěné v dříve ozařované oblasti nebo v oblasti vystavené jiné lokoregionální terapii se nepovažují za měřitelné, pokud nebyla prokázána progrese léze.

5. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
6. Očekávaná délka života ≥12 týdnů

7. Přiměřená funkce orgánů během 14 dnů po první dávce, jak je definováno podle následujících kritérií:

   a) Hematologie

   • absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×109/l;

     ② krevní destičky (PLT) ≥ 75×109/l;

     ③ hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/l; Poznámka: Výše ​​uvedené tři položky vyžadují, aby pacienti během dvou týdnů před odběrem krve nedostali žádnou podpůrnou léčbu krevních složek nebo buněčných růstových faktorů.

     b) Renální funkce: Vypočtená clearance kreatininu (CrCL) > 50 ml/min (Cockroft-Gaultova rovnice); c) Funkce jater:

   • AST a ALT ≤ 2,5 x ULN; AST nebo ALT ≤5×ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy;

     ② Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN; ≤3 X ULN u pacientů s Gilbertovou chorobou; d) Koagulační funkce:

   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5×ULN (pokud pacient neužíval perorální antikoagulancium se stabilní dávkou); ② Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT)≤ 1,5×ULN;
8. Ženy ve fertilním věku musí potvrdit negativní těhotenský test v séru nebo moči do 3 dnů před zahájením studijní léčby; Plodné pacientky a jejich partneři musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po dobu užívání studovaného léku a po dobu 90 dnů po posledním podání studijní léčby
9. Zotavení na stupeň 0-1 z nežádoucích účinků (AE) souvisejících s předchozí protinádorovou terapií kromě alopecie, senzorické neuropatie < 2. stupně a endokrinopatií kontrolovaných hormonální substituční terapií
10. Subjekt je schopen porozumět a ochoten podepsat ICF; ochoten a schopen dodržovat všechny studijní postupy.

Kritéria vyloučení

Pacienti jsou ze studie vyloučeni, pokud platí některé z následujících kritérií:

1. Souběžná malignita < 5 let před vstupem jiná než adekvátně léčený cervikální karcinom in situ, lokalizovaný spinocelulární karcinom kůže, bazaliom, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ prsu nebo < T1 uroteliální karcinom. Vhodné jsou pacienti s rakovinou prostaty, která je pod aktivním dohledem.

2. Fáze I: Pacienti mohli dostávat léčbu jedním činidlem zaměřenou na dráhu TIGIT.

   Fáze II: Absolvoval(a) předchozí souběžnou léčbu inhibitorem dráhy PD-1 a inhibitorem TIGIT; předchozí monoterapie inhibitorem TIGIT/PD-1/PD-L1 je povolena.

3. dostávali antibiotika trvající déle než 1 týden během 28 dnů před první dávkou;
4. Mít klinicky aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Pacienti s dříve léčenými mozkovými nebo meningeálními metastázami se mohou zúčastnit a být způsobilí pro léčbu za předpokladu, že jsou stabilní a asymptomatičtí. Vhodné jsou pacienti s asymptomatickými metastázami v mozku nebo subjekty, které jsou po léčbě symptomaticky stabilní a užívají < 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.
5. mít v anamnéze intersticiální plicní onemocnění nebo neinfekční pneumonitidu (kromě radioterapie);
6. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění vyžadující systémovou léčbu < 2 roky před screeningem s výjimkou hypotyreózy, vitiliga, Graveovy choroby, Hashimotovy choroby nebo diabetu I. typu. Vhodné jsou pacienti s dětským astmatem nebo atopií, kteří nebyli aktivní 2 roky před screeningem studie.
7. Anamnéza imunitně podmíněných nežádoucích příhod (irAE) stupně 3-4 nebo irAE vyžadujících přerušení předchozí léčby (s výjimkou endokrinopatie stupně 3, která je léčena hormonální substituční terapií).
8. Použití systémových kortikosteroidů v dávce ekvivalentní >10 mg/den prednisonu nebo jiného imunosupresiva < 2 týdny před screeningem; použití topických, intraokulárních, intraartikulárních, intranazálních nebo inhalačních kortikosteroidů a systémových steroidů k ​​prevenci (např. alergie na kontrastní látky) nebo léčbě neautoimunitních stavů (např. opožděná hypersenzitivita způsobená expozicí alergenům) nebo krátkodobě (< 5 dní) bude povoleno
9. protinádorová léčba nebo ozařování < 5 poločasů nebo 4 týdny (podle toho, co je kratší) před vstupem do studie; paliativní radioterapie na jednu oblast < 2 týdny před screeningem studie je povolena. Měřitelné léze nelze předem ozařovat, pokud neprokázaly růst po radioterapii (RT).
10. Velký chirurgický zákrok (kromě diagnostické biopsie jehlou nebo intravenózní katetrizace) nebo chemoterapie/intervenční terapie/radiační terapie/ablační terapie < 4 týdny před první dávkou;
11. Cévní mozková příhoda (CVA), tranzitorní ischemická ataka (TIA), infarkt myokardu (MI), nestabilní angina pectoris nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) < 6 měsíců od vstupu do studie; střední EKG QT-interval korigovaný podle Fridericiina vzorce (QTcF) > 470 milisekund (ms) získaný ze tří EKG; nekontrolovaná arytmie < 3 měsíce od vstupu do studie. Pacienti s arytmií s kontrolovanou frekvencí mohou být způsobilí pro zařazení do studie podle uvážení zkoušejícího.
12. Pacienti, kteří dříve podstoupili transplantaci alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů.
13. Obdrželi nebo dostanou živou vakcínu během 4 týdnů před první dávkou, s výjimkou vakcíny COVID-19.
14. Pacienti, jejichž existující významné klinické abnormality nebo laboratorní abnormality mohou ovlivnit hodnocení studovaného léku podle úsudku zkoušejícího, např. nekontrolovaná aktivní infekce (>2. stupeň, CTCAE v5.0), nekontrolovaný diabetes, špatně kontrolovaná hypertenze kombinací těchto dvou léků (systolický krevní tlak ≥160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg), městnavé srdeční selhání, myokard infarkt do 24 týdnů atd.;.
15. Pozitivní výsledky testu na HIV.
16. Aktivní hepatitida B nebo C. Mohou být zařazeni pacienti s asymptomatickými nosiči viru hepatitidy B (titr HBV DNA < 1000 CPS /ml nebo 200 IU/ml) nebo vyléčenou hepatitidou C (negativní test HCV RNA);
17. Pozitivní COVID-19 qRT-PCR nebo rychlý screeningový test během screeningu; mohou být způsobilé po karanténě (14 dní), pokud bude test na COVID-19 negativní.
18. Pacienti s aktivní tuberkulózou (TBC), kteří dostávají léčbu proti TBC nebo kteří dostali léčbu proti TBC během 1 roku před screeningem;
19. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo ženy ve fertilním věku, které si nepřejí během studie používat účinnou metodu antikoncepce.
20. Muži s partnerkou ve fertilním věku, kteří nesouhlasí s používáním přijatelných metod antikoncepce během léčby a dalších 90 dnů po posledním podání studovaného léku.
21. Závažné alergické reakce v anamnéze, alergické reakce 3. až 4. stupně na léčbu jinou monoklonální protilátkou nebo známou alergií na proteinová léčiva nebo rekombinantní proteiny nebo pomocné látky v lékové formě HB0036;
22. Pacienti, kteří se zúčastnili jakékoli klinické studie léku nebo zdravotnického prostředku během 4 týdnů před první dávkou.
23. Zneužívání alkoholu, produktů pocházejících z konopí nebo jiných drog; může být způsobilý se vzdálenou historií zneužívání delší než 2 roky.
24. Jakýkoli jiný závažný základní zdravotní stav (např. aktivní žaludeční vřed, nekontrolované záchvaty, cerebrovaskulární příhody, gastrointestinální krvácení, závažné známky a příznaky poruch koagulace a srážlivosti, srdeční onemocnění) nebo psychiatrický, psychologický, rodinný stav nebo geografická poloha, která úsudek zkoušejícího, může zasahovat do plánovaného stagingu, léčby a sledování, ovlivnit compliance pacienta nebo vystavit pacienta vysokému riziku léčby.
25. Jiné podmínky, které by podle posouzení zkoušejícího činily pro pacienta nevhodnou účast.