Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von HB0036 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien

Die Patienten müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

1. Männlich oder weiblich. Alter ≥ 18 Jahre;
2. Phase I: Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten lokal fortgeschrittenen, rezidivierenden oder metastasierten soliden Tumoren (oder klinisch diagnostiziertem hepatozellulärem Karzinom), bei denen alle Standardtherapien, von denen bekannt ist, dass sie klinischen Nutzen bringen, versagt haben; [Diese soliden Tumore schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf: nicht-kleinzelligen Lungenkrebs, Plattenepithelkarzinom des Ösophagus, Melanom, Plattenepithelkarzinome des Kopfes und des Halses, hepatozelluläres Karzinom, Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Überganges, Nierenzellkarzinom usw.];

3. Phase II: Histologisch oder zytologisch dokumentierter lokal fortgeschrittener, rezidivierender oder metastasierter Krebs. Es wird mehrere tumorspezifische Kohorten geben Kohorte mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs Histologisch oder zytologisch dokumentiertes lokal fortgeschrittenes, rezidivierendes oder metastasiertes NSCLC; Bestätigte Verfügbarkeit von repräsentativen Tumorproben in formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE）Blöcken oder mindestens 5 gefärbten seriellen Objektträgern oder frischen Biopsieproben (bevorzugt), Proben, die vor einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie entnommen wurden, sind nur zulässig, wenn keine Biopsie durchgeführt werden kann; Tumor PD -L1-Expression mit einem TPS≥1 %; Negativ für verwertbare molekulare Marker [einschließlich, aber nicht beschränkt auf: epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)-Mutationen, anaplastische Lymphomkinase (ALK)-Genfusionsmutation usw.]； Vom Prüfarzt bewertet als wahrscheinlich von der medikamentösen Therapie der Studie profitieren und mindestens eine vorangegangene systemische Therapie erhalten haben sollten.

   Fortgeschrittene andere Krebskohorte Histologisch oder zytologisch dokumentierter lokal fortgeschrittener, rezidivierender oder metastasierter Krebs (Plattenepithelkarzinom des Ösophagus, Melanom) Andere Tumorhistologien werden in Erwartung von Daten aus der Dosiseskalationsphase, die Aufschluss über eine mögliche Wirksamkeit bei ausgewählten Tumoren geben können, ausgewertet

4. Mindestens eine messbare Läsion (beurteilbare Läsion wird nur während der Phase der beschleunigten Titration akzeptiert) gemäß RECIST v. 1.1, definiert als nicht nodale Läsionen mit mindestens einer Dimension mit einer Mindestgröße von 10 mm im längsten Durchmesser durch CT- oder MRT-Scan oder ≥ 15 mm in der kurzen Achse für nodale Läsionen. Eine radiologische Beurteilung der Erkrankung zu Studienbeginn kann bis zu 21 Tage vor der ersten Dosis durchgeführt werden.

   Hinweis: Tumorläsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich oder in einem Bereich, der einer anderen lokoregionären Therapie unterzogen wurde, gelten nicht als messbar, es sei denn, es wurde eine Progression der Läsion nachgewiesen.

5. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
6. Lebenserwartung ≥12 Wochen

7. Angemessene Organfunktion innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis, definiert durch die folgenden Kriterien:

   a) Hämatologie

   • absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×109/l;

     ② Blutplättchen (PLT) ≥ 75×109/l;

     ③ Hämoglobin (HGB) ≥ 90 g/L; Hinweis: Die oben genannten drei Punkte erfordern, dass die Patienten innerhalb von zwei Wochen vor der Blutentnahme keine unterstützende Therapie mit Blutbestandteilen oder Zellwachstumsfaktoren erhalten haben.

     b) Nierenfunktion: Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCL) > 50 ml/min (Cockroft-Gault-Gleichung); c) Leberfunktion:

   • AST und ALT ≤ 2,5 × ULN; AST oder ALT ≤5×ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen;

     ② Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; ≤3 X ULN für Patienten mit Morbus Gilbert; d) Gerinnungsfunktion:

   • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN (es sei denn, Patient erhält orale Antikoagulanzien mit stabiler Dosis); ② Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest bestätigen; Fruchtbare Patientinnen und ihre Partner müssen zustimmen, für die Dauer der Einnahme des Studienmedikaments und für 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments wirksame Verhütungsmittel anzuwenden
9. Erholung auf Grad 0-1 von unerwünschten Ereignissen (AEs) im Zusammenhang mit einer vorherigen Krebstherapie, mit Ausnahme von Alopezie, sensorischer Neuropathie < Grad 2 und Endokrinopathien, die mit einer Hormonersatztherapie kontrolliert wurden
10. Das Subjekt ist in der Lage, die ICF zu verstehen und bereit, sie zu unterzeichnen; bereit und in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien

Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

1. Gleichzeitige Malignität < 5 Jahre vor Eintritt außer adäquat behandeltem Zervixkarzinom in situ, lokalisiertem Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom, lokalisiertem Prostatakrebs, duktalem Karzinom in situ der Brust oder < T1-Urothelkarzinom. Patienten mit Prostatakrebs, der unter aktiver Überwachung steht, sind teilnahmeberechtigt.

2. Phase I: Die Patienten haben möglicherweise Einzelwirkstoffbehandlungen erhalten, die auf den TIGIT-Signalweg abzielen.

   Phase II: Haben zuvor eine gleichzeitige Therapie mit einem Inhibitor des PD-1-Signalwegs und einem TIGIT-Inhibitor erhalten; vorherige Monotherapie mit TIGIT/PD-1/PD-L1-Inhibitor ist erlaubt.

3. innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis Antibiotika erhalten haben, die länger als 1 Woche andauern;
4. Klinisch aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis haben. Patienten mit vorbehandelten Hirn- oder meningealen Metastasen können teilnehmen und für eine Behandlung in Frage kommen, sofern sie stabil und asymptomatisch sind. Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen oder Probanden, die nach der Behandlung symptomatisch stabil sind und < 10 mg/d Prednison oder Äquivalent erhalten, sind geeignet.
5. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder nicht infektiösen Pneumonitis (außer nach Strahlentherapie);
6. Aktive Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie erfordert < 2 Jahre vor dem Screening, außer Hypothyreose, Vitiligo, Morbus Basedow, Hashimoto-Krankheit oder Typ-I-Diabetes. Patienten mit Asthma oder Atopie im Kindesalter, die in den 2 Jahren vor dem Screening der Studie nicht aktiv waren, sind teilnahmeberechtigt.
7. Vorgeschichte von immunvermittelten unerwünschten Ereignissen (irAEs) Grad 3-4 oder irAEs, die das Absetzen früherer Therapien erfordern (mit Ausnahme von Endokrinopathie Grad 3, die mit einer Hormonersatztherapie behandelt wird).
8. Anwendung von systemischen Kortikosteroiden in einer Dosis, die > 10 mg/Tag von Prednison oder einem anderen immunsuppressiven Mittel entspricht < 2 Wochen vor dem Screening; die Anwendung von topischen, intraokularen, intraartikulären, intranasalen oder inhalativen Kortikosteroiden und systemischen Steroiden zur Vorbeugung (z. B. Allergie gegen Kontrastmittel) oder Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. verzögerte Überempfindlichkeit, die durch Kontakt mit Allergenen verursacht werden) oder kurzzeitig (< 5 Tage) erlaubt
9. Krebstherapie oder Bestrahlung < 5 Halbwertszeiten oder 4 Wochen (je nachdem, was kürzer ist) vor Studieneintritt; palliative Strahlentherapie in einem einzelnen Bereich < 2 Wochen vor dem Studien-Screening ist zulässig. Messbare Läsionen können nicht vorher bestrahlt werden, es sei denn, sie haben nach der Strahlentherapie (RT) ein Wachstum gezeigt.
10. Größere Operation (außer diagnostische Nadelbiopsie oder intravenöse Katheterisierung) oder Chemotherapie/interventionelle Therapie/Strahlentherapie/Ablationstherapie < 4 Wochen vor der ersten Dosis;
11. Zerebrovaskulärer Unfall (CVA), transitorische ischämische Attacke (TIA), Myokardinfarkt (MI), instabile Angina pectoris oder New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV Herzinsuffizienz < 6 Monate vor Studieneintritt; mittleres EKG-QT-Intervall, korrigiert nach Fridericias Formel (QTcF) > 470 Millisekunden (ms), erhalten aus drei EKGs; unkontrollierte Arrhythmie < 3 Monate nach Studieneintritt. Patienten mit frequenzkontrollierten Arrhythmien können nach Ermessen des Prüfarztes für die Aufnahme in die Studie in Frage kommen.
12. Patienten, die zuvor eine allogene Stammzellen- oder solide Organtransplantation erhalten haben.
13. innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis einen Lebendimpfstoff erhalten haben oder erhalten werden, mit Ausnahme des COVID-19-Impfstoffs.
14. Patienten, deren bestehende signifikante klinische Anomalien oder Laboranomalien die Bewertung des Studienmedikaments nach Ermessen des Prüfarztes beeinflussen können, z. unkontrollierte aktive Infektion (> Grad 2, CTCAE v5.0), unkontrollierter Diabetes, schlecht kontrollierter Bluthochdruck mit der Kombination der beiden Medikamente (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg), dekompensierte Herzinsuffizienz, myokardial Infarkt innerhalb von 24 Wochen usw.;.
15. Positive Ergebnisse für den HIV-Test.
16. Aktive Hepatitis B oder C. Patienten mit asymptomatischen Trägern des Hepatitis-B-Virus (HBV-DNA-Titer < 1000 CPS/ml oder 200 IE/ml) oder geheilter Hepatitis C (negativer HCV-RNA-Test) können aufgenommen werden;
17. Positiver COVID-19 qRT-PCR oder Schnelltest während des Screenings; kann nach der Quarantäne (14 Tage) förderfähig sein, wenn der COVID-19-Test negativ wird.
18. Patienten mit aktiver Tuberkulose (TB), die eine Anti-TB-Behandlung erhalten oder innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening eine Anti-TB-Behandlung erhalten haben;
19. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Studie keine wirksame Verhütungsmethode anwenden möchten.
20. Männer mit einem Partner im gebärfähigen Alter, die der Anwendung akzeptabler Verhütungsmethoden während der Behandlung und für weitere 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments nicht zustimmen.
21. Schwere allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, allergische Reaktionen Grad 3-4 auf die Behandlung mit einem anderen monoklonalen Antikörper oder bekanntermaßen allergisch gegen Proteinarzneimittel oder rekombinante Proteine ​​oder Hilfsstoffe in der Arzneimittelformulierung HB0036;
22. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis an einer klinischen Studie mit einem Arzneimittel oder Medizinprodukt teilgenommen haben.
23. Missbrauch von Alkohol, aus Cannabis gewonnenen Produkten oder anderen Drogen; kann mit einer entfernten Geschichte des Missbrauchs von mehr als 2 Jahren förderfähig sein.
24. Jede andere schwerwiegende zugrunde liegende Erkrankung (z. B. aktives Magengeschwür, unkontrollierte Krampfanfälle, zerebrovaskuläre Vorfälle, gastrointestinale Blutungen, schwere Anzeichen und Symptome von Gerinnungs- und Gerinnungsstörungen, Herzerkrankungen) oder psychiatrische, psychologische, familiäre Erkrankung oder geografische Lage, die in der Beurteilung des Prüfarztes das geplante Staging, die Behandlung und die Nachsorge beeinträchtigen, die Compliance des Patienten beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Behandlungsrisiko aussetzen.
25. Andere Bedingungen, die eine Teilnahme des Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes unangemessen machen würden.