Badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność HB0036 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia

Pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu:

1. Mężczyzna czy kobieta. Wiek ≥ 18 lat;
2. Faza I: Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie miejscowo zaawansowanym, nawrotowym lub przerzutowym guzem litym (lub klinicznie rozpoznanym rakiem wątrobowokomórkowym), u którego zawiodły wszystkie standardowe terapie, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne; [Te nowotwory lite obejmują, ale nie wyłącznie: niedrobnokomórkowy rak płuc, rak płaskonabłonkowy przełyku, czerniak, rak płaskonabłonkowy głowy i szyi, rak wątrobowokomórkowy, gruczolakorak żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego, rak nerkowokomórkowy itp.];

3. Faza II: Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak miejscowo zaawansowany, nawracający lub z przerzutami. Będzie kilka kohort swoistych dla nowotworu Kohorta zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie miejscowo zaawansowany, nawracający lub przerzutowy NSCLC; Potwierdzona dostępność reprezentatywnych próbek guza w bloczkach utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE) lub co najmniej 5 wybarwionych seryjnych szkiełek lub świeżych próbek z biopsji (preferowane), próbki pobrane przed chemioterapią adjuwantową/neoadiuwantową są dozwolone tylko wtedy, gdy nie można wykonać biopsji; PD guza Ekspresja -L1 z TPS ≥1%; Ujemny dla aktywnych markerów molekularnych [w tym między innymi: mutacje receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), mutacja fuzji genowej kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) itp.]; Oceniony przez badacza jako prawdopodobnie odniosą korzyść z terapii badanym lekiem i powinni mieć postęp w co najmniej jednym wcześniejszym schemacie terapii ogólnoustrojowej.

   Zaawansowany inny nowotwór Kohorta Histologicznie lub cytologicznie udokumentowany miejscowo zaawansowany, nawracający lub przerzutowy rak (rak płaskonabłonkowy przełyku, czerniak) Inne histologie nowotworów zostaną ocenione w oczekiwaniu na dane z fazy zwiększania dawki, które mogą informować o możliwej skuteczności w wybranych nowotworach

4. Co najmniej jedna mierzalna zmiana (zmiana możliwa do oceny akceptowana tylko na etapie przyspieszonego miareczkowania) zgodnie z RECIST v. 1.1, zdefiniowana jako zmiana niewęzłowa posiadająca co najmniej jeden wymiar o minimalnej wielkości 10 mm w najdłuższej średnicy w badaniu CT lub MRI lub ≥ 15 mm w osi krótkiej w przypadku zmian węzłowych. Radiograficzną ocenę choroby na początku badania można przeprowadzić do 21 dni przed podaniem pierwszej dawki.

   Uwaga: Zmiany nowotworowe zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym lub w obszarze poddanym innej terapii miejscowo-regionalnej nie są uznawane za mierzalne, chyba że wykazano progresję zmiany.

5. Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
6. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni

7. Odpowiednia czynność narządów w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki, zgodnie z następującymi kryteriami:

   a) Hematologia

   • bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5×109/l;

     ② płytki krwi (PLT) ≥ 75×109/l;

     ③ hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L; Uwaga: Powyższe trzy punkty wymagają, aby pacjenci nie otrzymywali żadnego składnika krwi ani terapii wspomagającej czynnikiem wzrostu komórek w ciągu dwóch tygodni przed pobraniem krwi.

     b) Czynność nerek: obliczony klirens kreatyniny (CrCL) > 50 ml/min (równanie Cockrofta-Gaulta); c) Czynność wątroby:

   • AspAT i AlAT ≤ 2,5 × GGN; AST lub ALT ≤5×GGN w przypadku obecności przerzutów do wątroby;

     ② Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × GGN; ≤3 X GGN dla pacjentów z chorobą Gilberta; d) Funkcja krzepnięcia:

   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × ULN (chyba że pacjent przyjmuje doustny lek przeciwzakrzepowy w stabilnej dawce); ② Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN;
8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą potwierdzić ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; Płodne pacjentki i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych przez cały okres przyjmowania badanego leku i przez 90 dni po ostatnim podaniu badanego leku
9. Powrót do stopnia 0-1 po zdarzeniach niepożądanych (AE) związanych z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyjątkiem łysienia, neuropatii czuciowej stopnia 2 i endokrynopatii kontrolowanych hormonalną terapią zastępczą
10. Podmiot jest w stanie zrozumieć i chce podpisać ICF; chętny i zdolny do przestrzegania wszystkich procedur badawczych.

Kryteria wyłączenia

Pacjenci są wykluczani z badania, jeśli spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Jednoczesny nowotwór złośliwy < 5 lat przed wjazdem inny niż odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ, zlokalizowany rak płaskonabłonkowy skóry, rak podstawnokomórkowy, zlokalizowany rak gruczołu krokowego, rak przewodowy in situ piersi lub rak urotelialny < T1. Kwalifikują się pacjenci z rakiem prostaty będącym pod aktywnym nadzorem.

2. Faza I: Pacjenci mogli być leczeni pojedynczym środkiem ukierunkowanym na szlak TIGIT.

   Faza II: Otrzymali wcześniej równoczesną terapię inhibitorem szlaku PD-1 i inhibitorem TIGIT; dopuszczalna jest wcześniejsza monoterapia inhibitorem TIGIT/PD-1/PD-L1.

3. Otrzymały antybiotyki trwające ponad 1 tydzień w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką;
4. Mają klinicznie czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowych mogą uczestniczyć i kwalifikować się do leczenia, pod warunkiem, że są stabilni i bezobjawowi. Kwalifikują się pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu lub pacjenci, u których objawy są stabilne po leczeniu i otrzymują prednizon w dawce < 10 mg/dobę lub odpowiednik.
5. Śródmiąższowa choroba płuc lub niezakaźne zapalenie płuc w wywiadzie (z wyjątkiem radioterapii);
6. Czynna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie wymagająca leczenia ogólnoustrojowego < 2 lata przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, bielactwa, choroby Gravesa-Basedowa, choroby Hashimoto lub cukrzycy typu I. Kwalifikują się pacjenci z astmą dziecięcą lub atopią, która nie była aktywna w ciągu 2 lat poprzedzających badanie przesiewowe.
7. Historia zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego (irAE) stopnia 3-4 lub irAE wymagających przerwania wcześniejszego leczenia (z wyjątkiem endokrynopatii stopnia 3, którą leczy się hormonalną terapią zastępczą).
8. Stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawce równoważnej >10 mg/dobę prednizonu lub innego środka immunosupresyjnego < 2 tygodnie przed badaniem przesiewowym; stosowanie miejscowych, doocznych, dostawowych, donosowych lub wziewnych kortykosteroidów i steroidów ogólnoustrojowych w celu zapobiegania (np. alergii na środki kontrastowe) lub leczenia chorób nieautoimmunologicznych (np. opóźniona nadwrażliwość spowodowana ekspozycją na alergeny) lub krótkotrwałych (<5 dni) będą dozwolone
9. Terapia przeciwnowotworowa lub radioterapia < 5 okresów półtrwania lub 4 tygodnie (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed włączeniem do badania; dozwolona jest paliatywna radioterapia pojedynczego obszaru < 2 tygodnie przed badaniem przesiewowym. Mierzalnych zmian nie można wcześniej napromieniać, chyba że wykazano wzrost po radioterapii (RT).
10. Duży zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem diagnostycznej biopsji igłowej lub cewnikowania dożylnego) lub chemioterapia/terapia interwencyjna/radioterapia/ablacja < 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki;
11. incydent naczyniowo-mózgowy (CVA), przemijający atak niedokrwienny (TIA), zawał mięśnia sercowego (MI), niestabilna dusznica bolesna lub niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA) < 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania; średni odstęp QT w EKG skorygowany według wzoru Fridericii (QTcF) > 470 milisekund (ms) uzyskany z trzech EKG; niekontrolowana arytmia < 3 miesiące przed rozpoczęciem badania. Pacjenci z arytmiami kontrolowanymi częstością mogą kwalifikować się do udziału w badaniu według uznania badacza.
12. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego.
13. Otrzymali lub otrzymają żywą szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, z wyjątkiem szczepionki przeciwko COVID-19.
14. Pacjenci, u których istniejące istotne nieprawidłowości kliniczne lub nieprawidłowości laboratoryjne mogą mieć wpływ na ocenę badanego leku w ocenie badacza, np. niekontrolowane aktywne zakażenie (>stopień 2, CTCAE v5.0), niekontrolowana cukrzyca, źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze podczas jednoczesnego stosowania tych dwóch leków (ciśnienie skurczowe krwi ≥160 mmHg i (lub) ciśnienie rozkurczowe krwi ≥100 mmHg), zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego zawał w ciągu 24 tygodni itp.;
15. Pozytywne wyniki testu na obecność wirusa HIV.
16. Czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci z bezobjawowymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B (miano HBV DNA < 1000 CPS /mL lub 200 IU/ml) lub wyleczeni z wirusowego zapalenia wątroby typu C (ujemny wynik testu HCV RNA) mogą zostać włączeni;
17. Pozytywny wynik testu COVID-19 qRT-PCR lub szybkiego testu przesiewowego podczas badania przesiewowego; może kwalifikować się po kwarantannie (14 dni), jeśli test na COVID-19 da wynik negatywny.
18. Pacjenci z aktywną gruźlicą (TB), którzy otrzymują leczenie przeciwgruźlicze lub otrzymali leczenie przeciwgruźlicze w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym;
19. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować skutecznej metody antykoncepcji podczas badania.
20. Mężczyźni z partnerką mogącą zajść w ciążę, którzy nie wyrażają zgody na stosowanie akceptowalnych metod kontroli urodzeń w trakcie leczenia i przez dodatkowe 90 dni po ostatnim podaniu badanego leku.
21. Ciężkie reakcje alergiczne w wywiadzie, reakcje alergiczne stopnia 3-4 na leczenie innym przeciwciałem monoklonalnym lub uczulenie na leki białkowe lub rekombinowane białka lub substancje pomocnicze w preparacie leku HB0036;
22. Pacjenci, którzy brali udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym leku lub wyrobu medycznego w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
23. Nadużywanie alkoholu, produktów pochodnych konopi indyjskich lub innych narkotyków; może kwalifikować się z odległą historią nadużyć trwającą dłużej niż 2 lata.
24. Każda inna poważna choroba współistniejąca (np. czynny wrzód żołądka, niekontrolowane drgawki, incydenty naczyniowo-mózgowe, krwawienie z przewodu pokarmowego, poważne objawy przedmiotowe i podmiotowe zaburzeń krzepnięcia i krzepnięcia krwi, choroby serca) lub psychiatryczna, psychologiczna, rodzinna lub geograficzna, która w zdaniem Badacza, może kolidować z planowanym stopniem zaawansowania, leczeniem i obserwacją, wpływać na przestrzeganie zaleceń przez pacjenta lub narażać pacjenta na wysokie ryzyko związane z leczeniem.
25. Inne warunki, które według oceny badacza mogłyby sprawić, że udział pacjenta byłby nieodpowiedni.