Un estudio que evalúa la seguridad y eficacia de HB0036 en sujetos con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para participar en este estudio:

1. Masculino o femenino. Edad ≥ 18 años;
2. Fase I: pacientes con tumores sólidos localmente avanzados, recurrentes o metastásicos confirmados histológica o citológicamente (o carcinoma hepatocelular diagnosticado clínicamente) que fallaron en todas las terapias estándar que se sabe que brindan un beneficio clínico; [Estos tumores sólidos incluyen, entre otros: cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células escamosas de esófago, melanoma, carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma hepatocelular, adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica, carcinoma de células renales, etc.];

3. Fase II: Cáncer localmente avanzado, recurrente o metastásico documentado histológica o citológicamente. Habrá varias cohortes específicas de tumor Cohorte de cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado NSCLC localmente avanzado, recurrente o metastásico documentado histológica o citológicamente; Disponibilidad confirmada de muestras tumorales representativas en bloques fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) o al menos 5 portaobjetos en serie teñidos o muestras frescas de biopsia (preferido), las muestras obtenidas antes de la quimioterapia adyuvante/neoadyuvante solo se permiten si no se puede realizar una biopsia; PD tumoral -Expresión de L1 con un TPS≥1 %; Negativo para marcadores moleculares procesables [incluidos, entre otros, mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), mutación de fusión del gen de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), etc.]; Evaluado por el investigador como probable que se beneficie de la terapia farmacológica del estudio, y debe haber progresado al menos en un régimen de terapia sistémica anterior.

   Cohorte de otros cánceres avanzados Cáncer localmente avanzado, recurrente o metastásico documentado histológica o citológicamente (carcinoma de células escamosas de esófago, melanoma) Se evaluarán otras histologías tumorales en espera de los datos de la fase de aumento de la dosis que pueden informar sobre la posible eficacia en tumores seleccionados

4. Al menos una lesión medible (lesión evaluable solo aceptada durante la etapa de titulación acelerada) según RECIST v. 1.1 definida como lesiones no ganglionares que tienen al menos una dimensión con un tamaño mínimo de 10 mm en el diámetro más largo por tomografía computarizada o resonancia magnética o ≥ 15 mm en eje corto para lesiones ganglionares. La evaluación radiográfica de la enfermedad al inicio puede realizarse hasta 21 días antes de la primera dosis.

   Nota: Las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada, o en un área sometida a otra terapia locorregional, no se consideran medibles a menos que se haya demostrado progresión de la lesión.

5. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
6. Esperanza de vida ≥12 semanas

7. Función adecuada de los órganos dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis, según lo definido por los siguientes criterios:

   a) Hematología

   • recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L;

     ② plaquetas (PLT) ≥ 75×109/L;

     ③ hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L; Nota: Los tres elementos anteriores requieren que los pacientes no hayan recibido ningún componente sanguíneo o terapia de apoyo con factor de crecimiento celular dentro de las dos semanas anteriores a la toma de muestras de sangre.

     b) Función renal: Aclaramiento de creatinina calculado (CrCL) > 50 mL/min (Ecuación de Cockroft-Gault); c) Función hepática:

   • AST y ALT ≤ 2,5×ULN; AST o ALT ≤5×LSN si hay metástasis hepáticas;

     ② Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5×ULN; ≤3 X LSN para pacientes con enfermedad de Gilbert; d) Función de coagulación:

   • Razón internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN (a menos que el paciente reciba anticoagulantes orales con dosis estables); ② Tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
8. Las mujeres en edad fértil deben confirmar una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio; Los pacientes fértiles y sus parejas deben aceptar usar anticonceptivos efectivos durante el tiempo que dure el uso del fármaco del estudio y durante los 90 días posteriores a la última administración del tratamiento del estudio.
9. Recuperación a Grado 0-1 de eventos adversos (EA) relacionados con terapia anticancerígena anterior excepto alopecia, neuropatía sensorial < Grado 2 y endocrinopatías controladas con terapia de reemplazo hormonal
10. El sujeto es capaz de comprender y está dispuesto a firmar el ICF; dispuesto y capaz de cumplir con todos los procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión

Los pacientes quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

1. Neoplasia maligna concurrente < 5 años antes del ingreso que no sea carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente, cáncer de piel de células escamosas localizado, carcinoma de células basales, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ de mama o carcinoma urotelial < T1. Los pacientes con cáncer de próstata que están bajo vigilancia activa son elegibles.

2. Fase I: los pacientes pueden haber recibido tratamientos de agente único dirigidos a la vía TIGIT.

   Fase II: haber recibido terapia simultánea previa con un inhibidor de la vía PD-1 y un inhibidor de TIGIT; se permite la monoterapia previa con inhibidor de TIGIT/PD-1/PD-L1.

3. Haber recibido antibióticos durante más de 1 semana dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis;
4. Tener metástasis del sistema nervioso central (SNC) clínicamente activas y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales o meníngeas previamente tratadas pueden participar y ser elegibles para el tratamiento siempre que estén estables y asintomáticos. Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas o sujetos sintomáticamente estables después del tratamiento y que toman < 10 mg/d de prednisona o equivalente son elegibles.
5. Tener antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa (excepto por radioterapia);
6. Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que requiera tratamiento sistémico < 2 años antes de la selección, excepto hipotiroidismo, vitíligo, enfermedad de Grave, enfermedad de Hashimoto o diabetes tipo I. Los pacientes con asma infantil o atopia que no hayan estado activos en los 2 años anteriores a la selección del estudio son elegibles.
7. Historial de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE) de Grado 3-4 o irAE que requieran la interrupción de terapias anteriores (excepto endocrinopatía de grado 3 que se trata con terapia de reemplazo hormonal).
8. Uso de corticosteroides sistémicos en una dosis equivalente a > 10 mg/día de prednisona u otro agente inmunosupresor < 2 semanas antes de la selección; el uso de corticosteroides tópicos, intraoculares, intraarticulares, intranasales o inhalados y esteroides sistémicos para prevenir (p. ej., alergia a los agentes de contraste) o tratar afecciones no autoinmunes (p. ej., hipersensibilidad retardada causada por la exposición a alérgenos) o ciclos cortos (< 5 días) se permitirá
9. Terapia contra el cáncer o radiación < 5 semividas o 4 semanas (lo que sea más corto) antes del ingreso al estudio; Se permite la radioterapia paliativa en una sola área < 2 semanas antes de la selección del estudio. Las lesiones medibles no pueden irradiarse previamente a menos que hayan demostrado crecimiento después de la radioterapia (RT).
10. Cirugía mayor (excepto biopsia con aguja de diagnóstico o cateterismo intravenoso) o quimioterapia/terapia intervencionista/terapia de radiación/terapia de ablación < 4 semanas antes de la primera dosis;
11. Accidente cerebrovascular (ACV), ataque isquémico transitorio (AIT), infarto de miocardio (IM), angina inestable o insuficiencia cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) < 6 meses antes del ingreso al estudio; intervalo QT medio del ECG corregido según la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 milisegundos (ms) obtenido de tres ECG; arritmia no controlada < 3 meses de ingreso al estudio. Los pacientes con arritmias de frecuencia controlada pueden ser elegibles para participar en el estudio a discreción del investigador.
12. Pacientes que hayan recibido previamente un alotrasplante de células madre o de órganos sólidos.
13. Haber recibido o recibirá una vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, excepto la vacuna COVID-19.
14. Pacientes cuyas anomalías clínicas significativas existentes o anomalías de laboratorio puedan afectar la evaluación del fármaco del estudio a juicio del investigador, p. infección activa no controlada (>Grado 2, CTCAE v5.0), diabetes no controlada, hipertensión mal controlada con la combinación de los dos fármacos (presión arterial sistólica ≥160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg), insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio infarto dentro de las 24 semanas, etc.;.
15. Resultados positivos para la prueba del VIH.
16. Hepatitis B o C activa. Se pueden inscribir pacientes con portadores asintomáticos del virus de la hepatitis B (título de ADN del VHB < 1000 CPS/mL o 200 UI/mL) o hepatitis C curada (prueba de ARN del VHC negativa);
17. QRT-PCR COVID-19 positivo o prueba de detección rápida durante la detección; puede ser elegible después de la cuarentena (14 días) si la prueba de COVID-19 resulta negativa.
18. Pacientes con tuberculosis activa (TB) que están recibiendo tratamiento anti-TB o que recibieron tratamiento anti-TB dentro de 1 año antes de la selección;
19. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, o mujeres en edad fértil que no deseen utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el ensayo.
20. Hombres con una pareja en edad fértil que no den su consentimiento para usar métodos anticonceptivos aceptables durante el tratamiento y durante 90 días adicionales después de la última administración del fármaco del estudio.
21. Antecedentes de reacciones alérgicas graves, reacciones alérgicas de grado 3-4 al tratamiento con otro anticuerpo monoclonal, o alergia conocida a fármacos proteicos o proteínas recombinantes o excipientes en la formulación del fármaco HB0036;
22. Pacientes que hayan participado en algún ensayo clínico de un fármaco o dispositivo médico en las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
23. Abuso de alcohol, productos derivados del cannabis u otras drogas; puede ser elegible con un historial remoto de abuso de más de 2 años.
24. Cualquier otra afección médica subyacente grave (p. ej., úlcera gástrica activa, convulsiones no controladas, incidentes cerebrovasculares, hemorragia gastrointestinal, signos y síntomas graves de coagulación y trastornos de la coagulación, afecciones cardíacas), o afección psiquiátrica, psicológica, familiar o ubicación geográfica que, en el criterio del investigador, puede interferir con la estadificación, el tratamiento y el seguimiento planificados, afectar el cumplimiento del paciente o poner al paciente en alto riesgo del tratamiento.
25. Otras condiciones que harían inapropiado que el paciente participara a juicio del investigador.