Une étude évaluant l'innocuité et l'efficacité de HB0036 chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration

Les patients doivent répondre à tous les critères suivants pour pouvoir participer à cette étude :

1. Masculin ou féminin. Âge ≥ 18 ans ;
2. Phase I : Patients atteints de tumeurs solides localement avancées, récurrentes ou métastatiques confirmées histologiquement ou cytologiquement (ou d'un carcinome hépatocellulaire diagnostiqué cliniquement) qui ont échoué à tous les traitements standard connus pour apporter un bénéfice clinique ; [Ces tumeurs solides incluent, mais sans s'y limiter : le cancer du poumon non à petites cellules, le carcinome épidermoïde de l'œsophage, le mélanome, les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou, le carcinome hépatocellulaire, l'adénocarcinome de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne, le carcinome à cellules rénales, etc.] ;

3. Phase II : cancer localement avancé, récurrent ou métastatique documenté histologiquement ou cytologiquement. Il y aura plusieurs cohortes spécifiques à la tumeur Cohorte de cancer du poumon non à petites cellules avancé CPNPC localement avancé, récurrent ou métastatique documenté histologiquement ou cytologiquement ; Disponibilité confirmée d'échantillons tumoraux représentatifs dans des blocs de paraffine fixés au formol (FFPE） ou au moins 5 lames en série colorées ou des échantillons biopsiés frais (de préférence), les échantillons obtenus avant la chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante ne sont autorisés que si la biopsie ne peut pas être effectuée ; PD tumoral -L1 expression avec un TPS≥1 % ; Négatif pour les marqueurs moléculaires actionnables [y compris, mais sans s'y limiter : les mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), la mutation de fusion du gène de la kinase du lymphome anaplasique (ALK), etc.] ; Évalué par l'investigateur comme susceptibles de bénéficier du traitement médicamenteux à l'étude ; et doivent avoir progressé au moins un schéma thérapeutique systémique antérieur.

   Cohorte d'autres cancers avancés Cancer localement avancé, récurrent ou métastatique documenté histologiquement ou cytologiquement (carcinome épidermoïde de l'œsophage, mélanome)

4. Au moins une lésion mesurable (lésion évaluable acceptée uniquement pendant la phase de titrage accéléré) selon RECIST v. 1.1 définie comme des lésions non ganglionnaires ayant au moins une dimension avec une taille minimale de 10 mm dans le diamètre le plus long par tomodensitométrie ou IRM ou ≥ 15 mm en petit axe pour les lésions ganglionnaires. L'évaluation radiographique de la maladie au départ peut être effectuée jusqu'à 21 jours avant la première dose.

   Remarque : Les lésions tumorales situées dans une zone préalablement irradiée, ou dans une zone soumise à une autre thérapie loco-régionale, ne sont pas considérées comme mesurables sauf si une progression de la lésion a été démontrée.

5. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
6. Espérance de vie ≥12 semaines

7. Fonction organique adéquate dans les 14 jours suivant la première dose, telle que définie par les critères suivants :

   a) Hématologie

   • nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L ;

     ② plaquettes (PLT) ≥ 75×109/L ;

     ③ hémoglobine (HGB) ≥ 90 g/L ; Remarque : Les trois éléments ci-dessus exigent que les patients n'aient reçu aucun traitement de soutien à base de composants sanguins ou de facteur de croissance cellulaire dans les deux semaines précédant le prélèvement sanguin.

     b) Fonction rénale : clairance de la créatinine calculée (CrCL) > 50 mL/min (équation de Cockroft-Gault) ; c) Fonction hépatique :

   • AST et ALT ≤ 2,5 × LSN ; AST ou ALT ≤ 5 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes ;

     ② Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × LSN ; ≤3 X LSN pour les patients atteints de la maladie de Gilbert ; d) Fonction de coagulation :

   • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × LSN (sauf si le patient est sous anticoagulant oral à dose stable) ; ② Temps de thromboplastine partielle activée (APTT)≤ 1,5 × LSN ;
8. Les femmes en âge de procréer doivent confirmer un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 3 jours précédant le début du traitement à l'étude ; Les patientes fertiles et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des contraceptifs efficaces pendant toute la durée d'utilisation du médicament à l'étude et pendant 90 jours après la dernière administration du traitement à l'étude
9. Récupération au grade 0-1 des événements indésirables (EI) liés à un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie sensorielle de < grade 2 et des endocrinopathies contrôlées par un traitement hormonal substitutif
10. Le sujet est capable de comprendre et disposé à signer l'ICF ; désireux et capable de se conformer à toutes les procédures d'étude.

Critère d'exclusion

Les patients sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique :

1. Malignité concomitante < 5 ans avant l'entrée, autre qu'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, un carcinome épidermoïde localisé de la peau, un carcinome basocellulaire, un cancer localisé de la prostate, un carcinome canalaire in situ du sein ou un carcinome urothélial < T1. Les patients atteints d'un cancer de la prostate sous surveillance active sont éligibles.

2. Phase I : Les patients peuvent avoir reçu des traitements en monothérapie ciblant la voie TIGIT.

   Phase II : ont déjà reçu un traitement simultané avec un inhibiteur de la voie PD-1 et un inhibiteur du TIGIT ; une monothérapie antérieure avec un inhibiteur TIGIT/PD-1/PD-L1 est autorisée.

3. Avoir reçu des antibiotiques pendant plus d'une semaine dans les 28 jours précédant la première dose ;
4. Avoir des métastases du système nerveux central (SNC) cliniquement actives et/ou une méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases cérébrales ou méningées déjà traitées peuvent participer et être éligibles au traitement à condition qu'ils soient stables et asymptomatiques. Les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques ou les sujets dont les symptômes sont stables après le traitement et qui prennent < 10 mg/j de prednisone ou équivalent sont éligibles.
5. Avoir des antécédents de pneumopathie interstitielle ou de pneumonie non infectieuse (à l'exception de la radiothérapie) ;
6. Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune nécessitant un traitement systémique < 2 ans avant le dépistage, sauf hypothyroïdie, vitiligo, maladie de Grave, maladie de Hashimoto ou diabète de type I. Les patients souffrant d'asthme ou d'atopie infantile qui n'ont pas été actifs au cours des 2 années précédant le dépistage de l'étude sont éligibles.
7. Antécédents d'événements indésirables liés au système immunitaire (EIir) de grade 3-4 ou d'EIi nécessitant l'arrêt de traitements antérieurs (à l'exception de l'endocrinopathie de grade 3 qui est gérée par un traitement hormonal substitutif).
8. Utilisation de corticostéroïdes systémiques à une dose équivalente à > 10 mg/jour de prednisone ou d'un autre agent immunosuppresseur < 2 semaines avant le dépistage ; l'utilisation de corticostéroïdes topiques, intraoculaires, intraarticulaires, intranasaux ou inhalés et de stéroïdes systémiques pour prévenir (p. ex., allergie aux agents de contraste) ou traiter une affection non auto-immune (p. jours) seront autorisés
9. Traitement anticancéreux ou radiothérapie < 5 demi-vies ou 4 semaines (selon la période la plus courte) avant l'entrée dans l'étude ; la radiothérapie palliative sur une seule zone < 2 semaines avant le dépistage de l'étude est autorisée. Les lésions mesurables ne peuvent pas être préalablement irradiées à moins qu'elles n'aient démontré une croissance après radiothérapie (RT).
10. Chirurgie majeure (sauf biopsie diagnostique à l'aiguille ou cathétérisme intraveineux) ou chimiothérapie/thérapie interventionnelle/radiothérapie/ablation < 4 semaines avant la première dose ;
11. Accident vasculaire cérébral (AVC), accident ischémique transitoire (AIT), infarctus du myocarde (IM), angor instable ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) < 6 mois avant le début de l'étude ; intervalle QT ECG moyen corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) > 470 millisecondes (ms) obtenu à partir de trois ECG ; arythmie non contrôlée < 3 mois avant l'entrée dans l'étude. Les patients présentant des arythmies à fréquence contrôlée peuvent être éligibles pour l'entrée dans l'étude à la discrétion de l'investigateur.
12. Patients ayant déjà reçu une greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides.
13. Avoir reçu ou recevoir un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant la première dose, à l'exception du vaccin COVID-19.
14. Les patients dont les anomalies cliniques significatives existantes ou les anomalies de laboratoire peuvent affecter l'évaluation du médicament à l'étude par le jugement de l'investigateur, par ex. infection active non contrôlée (>Grade 2, CTCAE v5.0), diabète non contrôlé, hypertension mal contrôlée avec l'association des deux médicaments (pression artérielle systolique ≥160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥100 mmHg), insuffisance cardiaque congestive, infarctus dans les 24 semaines, etc. ;.
15. Résultats positifs pour le test VIH.
16. Hépatite B ou C active. Les patients porteurs asymptomatiques du virus de l'hépatite B (titre ADN du VHB < 1000 CPS/mL ou 200 UI/mL) ou guéris de l'hépatite C (test ARN du VHC négatif) peuvent être inscrits ;
17. COVID-19 qRT-PCR positif ou test de dépistage rapide lors du dépistage ; peut être éligible après la quarantaine (14 jours) si le test COVID-19 devient négatif.
18. Patients atteints de tuberculose active (TB) qui reçoivent un traitement antituberculeux ou qui ont reçu un traitement antituberculeux dans l'année précédant le dépistage ;
19. Femmes enceintes ou allaitantes, ou femmes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une méthode de contraception efficace pendant l'essai.
20. Hommes avec un partenaire en âge de procréer qui ne consentent pas à utiliser des méthodes de contraception acceptables pendant le traitement et pendant 90 jours supplémentaires après la dernière administration du médicament à l'étude.
21. Antécédents de réactions allergiques graves, réactions allergiques de grade 3-4 au traitement avec un autre anticorps monoclonal, ou allergie connue aux médicaments protéiques ou aux protéines recombinantes ou aux excipients dans la formulation du médicament HB0036 ;
22. Patients ayant participé à un essai clinique d'un médicament ou d'un dispositif médical dans les 4 semaines précédant la première dose.
23. Abus d'alcool, de produits dérivés du cannabis ou d'autres drogues ; peuvent être éligibles avec des antécédents d'abus à distance de plus de 2 ans.
24. Toute autre affection médicale sous-jacente grave (p. jugement de l'investigateur, peut interférer avec la stadification, le traitement et le suivi prévus, affecter l'observance du patient ou exposer le patient à un risque élevé du traitement.
25. Autres conditions qui rendraient inappropriée la participation du patient selon le jugement de l'investigateur.