En fase 1, åben-label undersøgelse af intravenøs GSK3745417 til evaluering af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik, farmakodynamik og bestemmelse af RP2D og tidsplan hos deltagere med recidiverende eller refraktær myeloid malignitet, herunder AML og HR MDS

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal være ≥18 år og ≤75 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til dosiseskalering og >18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til dosisudvidelsen.
• Deltagerne skal være i stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular (ICF) og i protokollen.
• Deltagere skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.

• Deltagere med AML/HR MDS er berettiget til deltagelse i del 1 og del 2, hvis de har:

  1. En diagnose af AML i henhold til Verdenssundhedsorganisationens 2016-kriterier med recidiverende eller refraktær sygdom og ikke berettiget til eller har udtømt standard terapeutiske muligheder.
  2. Har høj-risiko eller høj/meget høj ifølge Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) for MDS (begrænset til del 1), der har fået tilbagefald efter eller været refraktær over for tidligere behandling med hypomethylerende middel.
• Deltagere med en tidligere stamcelletransplantation (autolog og/eller allogen) er tilladt, hvis:

Ingen kliniske tegn eller symptomer på graft versus host sygdom (bortset fra grad 1 GVHD (<25 % hudoverflade påvirket), og deltageren er ude af al systemisk immunsuppression. (Bemærk: topiske steroider til G1 hud GVHD er tilladt ved undersøgelse)

• Deltagerne skal acceptere at overholde de kønsspecifikke præventionskrav nedenfor:

Kvindelige deltagere er berettiget til at deltage, hvis de ikke enten er gravide eller ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

1. Er ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP), eller
2. Er en WOCBP og anvender en svangerskabsforebyggende metode, der er yderst effektiv (med en fejlrate på <1 % pr. år), vil effektiviteten af ​​den svangerskabsforebyggende metode blive evalueret af investigator i forhold til den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

• Diagnose af akut promyelocytisk leukæmi (APML eller t(15;17) PML-RARA-fusion). Patienter med bifænotypisk sygdom er udelukket.
• Aktivt centralnervesystem (CNS) involvering eller forstyrrelse; og velkontrolleret med løbende behandling
• Deltagere med øjeblikkelig livstruende, alvorlige komplikationer af leukæmi (sepsis, blødning).
• Deltagere med ekstramedullær sygdom som det eneste sted for AML
• Deltagere med aktiv alvorlig eller ukontrolleret infektion,
• Deltagere med aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk sygdomsmodificerende eller immunsuppressiv behandling inden for de sidste 2 år.
• Deltagere med samtidig medicinsk tilstand, der kræver brug af systemisk immunsuppressiv behandling inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Deltagere med en historie med vaskulitis på et hvilket som helst tidspunkt før undersøgelsesbehandling.
• Deltager med en historie med andre maligne sygdomme mindre end 2 år før studiestart,
• Deltagere med QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >450 millisekund (ms) for mandlige deltagere, >470 msek for kvindelige deltagere eller >480 msek for deltagere med bundtgrenblok.
• Deltagere med nyere historie med allergen-desensibiliseringsterapi inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Deltagere med historie eller tegn på kardiovaskulær (CV) risikerer en historie med immun myokarditis eller pericarditis.
• Deltagere med tidligere STING-terapi.
• Deltagere med forudgående solid organtransplantation.
• Deltagere med nylig tidligere terapi defineret som følger: enhver ikke-monoklonal anti-cancerterapi inden for 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før start af undersøgelsesbehandling; forudgående behandling med biologiske midler (herunder monoklonale antistoffer) inden for 28 dage før start af undersøgelsesbehandling; enhver strålebehandling eller større operation inden for 14 dage før start af undersøgelsesbehandling; modtager i øjeblikket forsøgsbehandling i et klinisk forsøg
• Deltagere med immunrelateret toksicitet relateret til tidligere behandling, der ikke er løst til grad ≤1 (undtagen alopeci, høretab eller grad ≤2 neuropati eller endokrinopati behandlet med substitutionsterapi).