Une étude ouverte de phase 1 sur le GSK3745417 par voie intraveineuse pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et déterminer la RP2D et le calendrier chez les participants atteints de tumeurs malignes myéloïdes récidivantes ou réfractaires, y compris la LAM et le SMD HR

Critère d'intégration:

• Les participants doivent être âgés de ≥ 18 ans et de ≤ 75 ans au moment de la signature du consentement éclairé pour l'augmentation de la dose et > 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé pour l'augmentation de la dose.
• Les participants doivent être capables de donner un consentement éclairé signé qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans le protocole.
• Les participants doivent avoir un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.

• Les participants avec AML/HR MDS sont éligibles pour participer à la partie 1 et à la partie 2 s'ils ont :

  1. Un diagnostic de LAM selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé 2016 avec une maladie récidivante ou réfractaire et inéligible ou ayant épuisé les options thérapeutiques standard.
  2. Avoir un risque élevé ou élevé / très élevé selon le système de notation pronostique international révisé (IPSS-R) pour le SMD (limité à la partie 1) qui a rechuté après ou a été réfractaire à un traitement antérieur avec un agent hypométhylant.
• Les participants ayant des antécédents de greffe de cellules souches (autologues et/ou allogéniques) sont autorisés si :

Aucun signe ou symptôme clinique de maladie du greffon contre l'hôte (autre que la GVHD de grade 1 (<25 % de surface cutanée affectée) et le participant est hors de toute immunosuppression systémique. (Remarque : les stéroïdes topiques pour la GVHD cutanée G1 sont autorisés dans l'étude)

• Les participants doivent accepter de se conformer aux exigences contraceptives spécifiques au genre ci-dessous :

Les participantes sont éligibles si elles ne sont ni enceintes ni allaitantes, et si au moins une des conditions suivantes s'applique :

1. N'est pas une femme en âge de procréer (WOCBP), ou
2. Est un WOCBP et utilise une méthode contraceptive hautement efficace (avec un taux d'échec <1 % par an), L'efficacité de la méthode contraceptive sera évaluée par l'investigateur en relation avec la première dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Diagnostic de leucémie aiguë promyélocytaire (APML ou fusion t(15;17) PML-RARA). Les patients atteints d'une maladie biphénotypique sont exclus.
• Atteinte ou trouble actif du système nerveux central (SNC); et bien contrôlé avec un traitement continu
• Participants atteints de complications graves et potentiellement mortelles de la leucémie (septicémie, hémorragie).
• Participants atteints d'une maladie extramédullaire comme seul site d'AML
• Participants atteints d'une infection active grave ou non contrôlée,
• Participants atteints d'une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement modificateur de la maladie systémique ou immunosuppresseur au cours des 2 dernières années.
• Participants présentant une affection médicale concomitante nécessitant l'utilisation d'un traitement immunosuppresseur systémique dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Participants ayant des antécédents de vascularite à tout moment avant le traitement de l'étude.
• Participant ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes moins de 2 ans avant l'entrée à l'étude,
• Participants avec intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 450 millisecondes (msec) pour les participants masculins, > 470 msec pour les participantes ou > 480 msec pour les participants avec bloc de branche.
• Participants ayant des antécédents récents de traitement de désensibilisation allergénique dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude.
• Participants ayant des antécédents ou des preuves d'antécédents de risque cardiovasculaire (CV) de myocardite ou de péricardite immunitaire.
• Participants ayant déjà reçu une thérapie STING.
• Participants ayant déjà subi une transplantation d'organe solide.
• Participants ayant récemment reçu un traitement antérieur défini comme suit : tout traitement anticancéreux non monoclonal dans les 14 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant le début du traitement à l'étude ; traitement antérieur avec des agents biologiques (y compris des anticorps monoclonaux) dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude ; toute radiothérapie ou intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude ; recevant actuellement un traitement expérimental dans le cadre d'un essai clinique
• Participants présentant une toxicité liée au système immunitaire liée à un traitement antérieur qui n'a pas été résolu en grade ≤ 1 (sauf alopécie, perte auditive ou neuropathie ou endocrinopathie de grade ≤ 2 gérée par une thérapie de remplacement).