Vaihe 1, avoin tutkimus suonensisäisestä GSK3745417:stä turvallisuuden, siedettävyyden, farmakokinetiikan, farmakodynamiikan arvioimiseksi ja RP2D:n ja aikataulun määrittämiseksi osallistujille, joilla on uusiutuneita tai refraktaarisia myelooisia pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan lukien AML ja HR MDS

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujien tulee olla ≥18-vuotiaita ja ≤75-vuotiaita annoksen korottamista koskevan tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä ja yli 18-vuotiaita annoksen lisäämistä koskevan tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.
• Osallistujien on kyettävä antamaan allekirjoitettu tietoinen suostumus, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.
• Osallistujilla on oltava Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0 tai 1.

• Osallistujat, joilla on AML/HR MDS, voivat osallistua osiin 1 ja 2, jos heillä on:

  1. Maailman terveysjärjestön vuoden 2016 kriteerien mukainen AML-diagnoosi, jolla on uusiutunut tai refraktorinen sairaus ja joka ei ole kelvollinen standardihoitoon tai on käytetty loppuun.
  2. Riski on korkea tai korkea/erittäin korkea tarkistetun kansainvälisen ennustepisteytysjärjestelmän (IPSS-R) mukaan MDS:lle (rajoitettu osaan 1), joka on uusiutunut aiemman hypometyloivalla aineella tehdyn hoidon jälkeen tai kestänyt sen.
• Osallistujat, joilla on aiempi kantasolusiirto (autologinen ja/tai allogeeninen), ovat sallittuja, jos:

Ei kliinisiä merkkejä tai oireita graft versus host -taudista (muita kuin asteen 1 GVHD:tä (<25 % ihon pinnasta vaivaa) ja osallistuja on poissa kaikesta systeemisestä immunosuppressiosta. (Huomaa: paikalliset steroidit G1-ihon GVHD:lle ovat sallittuja tutkimuksessa)

• Osallistujien on sitouduttava noudattamaan alla olevia sukupuolikohtaisia ​​ehkäisyvaatimuksia:

Naispuoliset osallistujat voivat osallistua, jos he eivät ole raskaana tai imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

1. Ei ole hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) tai
2. On WOCBP ja käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (epäonnistumisprosentti < 1 % vuodessa), Tutkija arvioi ehkäisymenetelmän tehokkuuden suhteessa ensimmäiseen tutkimushoitoannokseen.

Poissulkemiskriteerit:

• Akuutin promyelosyyttisen leukemian diagnoosi (APML tai t(15;17) PML-RARA-fuusio). Potilaat, joilla on bifenotyyppinen sairaus, suljetaan pois.
• Aktiivisen keskushermoston (CNS) osallisuus tai häiriö; ja hyvin hallinnassa jatkuvalla hoidolla
• Osallistujat, joilla on välittömästi hengenvaarallisia, vakavia leukemian komplikaatioita (sepsis, verenvuoto).
• Osallistujat, joilla on ekstramedullaarinen sairaus ainoana AML-kohtana
• Osallistujat, joilla on aktiivinen vakava tai hallitsematon infektio,
• Osallistujat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä sairautta modifioivaa tai immunosuppressiivista hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana.
• Osallistujat, joilla on samanaikainen sairaus, joka vaatii systeemisen immunosuppressiivisen hoidon käyttöä 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Osallistujat, joilla on ollut vaskuliittia milloin tahansa ennen tutkimushoitoa.
• Osallistuja, jolla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia alle 2 vuotta ennen tutkimukseen tuloa,
• Osallistujat, joiden QT-aika on korjattu Friderician kaavalla (QTcF) > 450 millisekuntia (msek) miesosallistujilla, > 470 ms naisosallistujilla tai > 480 ms osallistujilla, joilla on nippuhaaralohko.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet äskettäin allergeenien herkkyyttä vähentävää hoitoa 4 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta.
• Osallistujat, joilla on anamneesissa tai todisteita sydän- ja verisuonijärjestelmän (CV) riskihistoriasta immuunilihastulehduksesta tai perikardiitista.
• Osallistujat, joilla on aikaisempi STING-hoito.
• Osallistujat, joilla on aikaisempi kiinteä elinsiirto.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet äskettäin aikaisempaa hoitoa, määritellään seuraavasti: mikä tahansa ei-monoklonaalinen syövän vastainen hoito 14 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen tutkimushoidon aloittamista; aiempi hoito biologisilla aineilla (mukaan lukien monoklonaaliset vasta-aineet) 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista; mikä tahansa sädehoito tai suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista; saavat parhaillaan tutkimushoitoa kliinisessä tutkimuksessa
• Osallistujat, joilla on aikaisempaan hoitoon liittyvää immuunijärjestelmään liittyvää toksisuutta, joka ei ole parantunut asteeseen ≤1 (paitsi hiustenlähtö, kuulon heikkeneminen tai asteen ≤2 neuropatia tai korvaushoidolla hoidettu endokrinopatia).