Um estudo aberto de Fase 1 de GSK3745417 intravenoso para avaliar segurança, tolerabilidade, farmacocinética, farmacodinâmica e determinar RP2D e programação em participantes com neoplasias mielóides recidivantes ou refratárias, incluindo AML e HR MDS

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter ≥18 anos e ≤75 anos no momento da assinatura do consentimento informado para escalonamento de dose e >18 anos no momento da assinatura do consentimento informado para a expansão da dose.
• Os participantes devem ser capazes de dar consentimento informado assinado, o que inclui a conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e no protocolo.
• Os participantes devem ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

• Os participantes com AML/HR MDS são elegíveis para participação na Parte 1 e Parte 2 se tiverem:

  1. Um diagnóstico de LMA de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde de 2016 com doença recidivante ou refratária e inelegível ou com opções terapêuticas padrão esgotadas.
  2. Tem alto risco ou alto/muito alto pelo Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) para MDS (restrito à Parte 1) que recidivou ou foi refratário à terapia anterior com agente hipometilante.
• Participantes com histórico anterior de transplante de células-tronco (autólogo e/ou alogênico) são permitidos se:

Sem sinais ou sintomas clínicos de doença do enxerto versus hospedeiro (exceto GVHD de Grau 1 (<25% da superfície da pele afetada) e o participante está sem imunossupressão sistêmica. (Nota: esteroides tópicos para GVHD de pele G1 são permitidos no estudo)

• Os participantes devem concordar em cumprir os requisitos contraceptivos específicos de gênero abaixo:

Participantes do sexo feminino são elegíveis para participar se não estiverem grávidas ou amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), ou
2. É um WOCBP e está usando um método contraceptivo altamente eficaz (com uma taxa de falha <1% ao ano). A eficácia do método contraceptivo será avaliada pelo investigador em relação à primeira dose do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

• Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda (APML ou fusão t(15;17) PML-RARA). Pacientes com doença bifenotípica são excluídos.
• Envolvimento ou distúrbio ativo do sistema nervoso central (SNC); e bem controlado com o tratamento contínuo
• Participantes com complicações graves de leucemia com risco de vida imediato (sepse, hemorragia).
• Participantes com doença extramedular como único local de LMA
• Participantes com infecção ativa grave ou não controlada,
• Participantes com doença autoimune ativa que requereu modificação da doença sistêmica ou tratamento imunossupressor nos últimos 2 anos.
• Participantes com condições médicas concomitantes que requerem o uso de tratamento imunossupressor sistêmico dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Participantes com histórico de vasculite em qualquer momento antes do tratamento do estudo.
• Participante com história de outras doenças malignas menos de 2 anos antes da entrada no estudo,
• Participantes com intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >450 milissegundos (mseg) para participantes do sexo masculino, >470 mseg para participantes do sexo feminino ou >480 mseg para participantes com bloqueio de ramo.
• Participantes com histórico recente de terapia de dessensibilização de alérgenos dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo.
• Participantes com histórico ou evidência de histórico de risco cardiovascular (CV) de miocardite ou pericardite imune.
• Participantes com terapia STING anterior.
• Participantes com transplante prévio de órgãos sólidos.
• Os participantes com terapia anterior recente foram definidos da seguinte forma: qualquer terapia anti-câncer não monoclonal dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes do início do tratamento do estudo; terapia prévia com agentes biológicos (incluindo anticorpos monoclonais) dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo; qualquer radioterapia ou cirurgia importante dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo; atualmente recebendo terapia experimental em um ensaio clínico
• Participantes com toxicidade imunológica relacionada ao tratamento anterior que não foi resolvida para Grau ≤1 (exceto alopecia, perda auditiva ou neuropatia ou endocrinopatia de Grau ≤2 tratada com terapia de reposição).