Eine Open-Label-Studie der Phase 1 mit intravenösem GSK3745417 zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Bestimmung von RP2D und Zeitplan bei Teilnehmern mit rezidivierten oder refraktären myeloischen Malignomen, einschließlich AML und HR MDS

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung für die Dosiseskalation ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre alt sein und zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung für die Dosiserweiterung > 18 Jahre alt sein.
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und im Protokoll aufgeführt sind.
• Die Teilnehmer müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 haben.

• Teilnehmer mit AML/HR MDS sind zur Teilnahme an Teil 1 und Teil 2 berechtigt, wenn sie:

  1. Eine Diagnose von AML gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation von 2016 mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung und ungeeignet für oder ausgeschöpfte Standardtherapieoptionen.
  2. Ein hohes Risiko oder ein hohes/sehr hohes Risiko gemäß dem überarbeiteten internationalen prognostischen Scoring-System (IPSS-R) für MDS (beschränkt auf Teil 1) haben, das nach einer vorherigen Therapie mit einem hypomethylierenden Mittel rezidiviert oder refraktär war.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer Stammzelltransplantation (autolog und/oder allogen) sind zugelassen, wenn:

Keine klinischen Anzeichen oder Symptome einer Graft-versus-Host-Krankheit (außer Grad 1 GVHD (< 25 % betroffene Hautoberfläche) und der Teilnehmer ist von jeglicher systemischer Immunsuppression befreit. (Hinweis: topische Steroide für G1-Haut-GVHD sind in der Studie erlaubt)

• Die Teilnehmer müssen zustimmen, die folgenden geschlechtsspezifischen Verhütungsvorschriften einzuhalten:

Teilnahmeberechtigt sind weibliche Teilnehmerinnen, die weder schwanger sind noch stillen und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

1. Ist keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) oder
2. Ist ein WOCBP und verwendet eine hochwirksame Verhütungsmethode (mit einer Versagensrate von <1 % pro Jahr). Die Wirksamkeit der Verhütungsmethode wird vom Prüfarzt in Bezug auf die erste Dosis der Studienbehandlung bewertet.

Ausschlusskriterien:

• Diagnose einer akuten Promyelozytenleukämie (APML oder t(15;17) PML-RARA-Fusion). Patienten mit biphänotypischer Erkrankung sind ausgeschlossen.
• Aktive Beteiligung oder Störung des Zentralnervensystems (ZNS); und gut unter Kontrolle bei laufender Behandlung
• Teilnehmer mit unmittelbar lebensbedrohlichen, schweren Komplikationen einer Leukämie (Sepsis, Blutung).
• Teilnehmer mit extramedullärer Erkrankung als einzigem Ort der AML
• Teilnehmer mit aktiver schwerer oder unkontrollierter Infektion,
• Teilnehmer mit aktiver Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische krankheitsmodifizierende oder immunsuppressive Behandlung erfordert haben.
• Teilnehmer mit gleichzeitiger Erkrankung, die die Anwendung einer systemischen immunsuppressiven Behandlung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erfordert.
• Teilnehmer mit Vaskulitis in der Vorgeschichte zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Studienbehandlung.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen weniger als 2 Jahre vor Studieneintritt,
• Teilnehmer mit QT-Intervall, korrigiert unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 Millisekunden (ms) für männliche Teilnehmer, > 470 ms für weibliche Teilnehmer oder > 480 ms für Teilnehmer mit Schenkelblock.
• Teilnehmer mit kürzlich erfolgter Allergen-Desensibilisierungstherapie innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
• Teilnehmer mit Vorgeschichte oder Nachweis eines kardiovaskulären (CV) Risikos Vorgeschichte einer Immunmyokarditis oder Perikarditis.
• Teilnehmer mit vorheriger STING-Therapie.
• Teilnehmer mit vorheriger solider Organtransplantation.
• Teilnehmer mit kürzlich durchgeführter vorheriger Therapie sind wie folgt definiert: jede nicht-monoklonale Antikrebstherapie innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor Beginn der Studienbehandlung; vorherige Therapie mit biologischen Wirkstoffen (einschließlich monoklonaler Antikörper) innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung; jede Strahlentherapie oder größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung; derzeit eine Prüftherapie in einer klinischen Studie erhalten
• Teilnehmer mit immunvermittelter Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Behandlung, die nicht auf Grad ≤ 1 abgeklungen ist (außer Alopezie, Hörverlust oder Neuropathie oder Endokrinopathie Grad ≤ 2, die mit einer Ersatztherapie behandelt wird).