1. fázis, nyílt vizsgálat az intravénás GSK3745417-ről a biztonság, a tolerálhatóság, a farmakokinetika, a farmakodinamika értékelésére, valamint az RP2D és ütemezés meghatározására kiújult vagy refrakter myeloid rosszindulatú daganatos betegeknél, beleértve az AML-t és a HR MDS-t

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek életkoruk ≥18 éves és ≤75 évesnek kell lenniük a dózisemelésre vonatkozó tájékoztatáson alapuló beleegyezés aláírásának időpontjában, és életkoruk legalább 18 évesnek kell lenniük a dóziskiterjesztéshez való tájékozott hozzájárulás aláírásának időpontjában.
• A résztvevőknek képesnek kell lenniük aláírt, tájékozott beleegyezés megadására, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló hozzájárulási űrlapon (ICF) és a jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.
• A résztvevőknek az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1 legyen.

• Az AML/HR MDS-ben szenvedő résztvevők akkor vehetnek részt az 1. és 2. részben, ha rendelkeznek:

  1. Az AML diagnózisa az Egészségügyi Világszervezet 2016-os kritériumai szerint, kiújult vagy refrakter betegséggel, és nem alkalmas a standard terápiás lehetőségekre, vagy kimerítették.
  2. A felülvizsgált nemzetközi prognosztikus pontozási rendszer (IPSS-R) szerint (az 1. részre korlátozva) magas kockázatú vagy magas/nagyon magas kockázattal rendelkezik az MDS-re (az 1. részre korlátozva), amely a korábbi hipometilező szerrel végzett kezelés után kiújult, vagy arra refrakter volt.
• Azok a résztvevők, akiknek korábban (autológ és/vagy allogén) őssejt-transzplantációjuk volt, megengedettek, ha:

Nincsenek klinikai jelei vagy tünetei a graft versus host betegségnek (kivéve az 1-es fokozatú GVHD-t (<25% érintett a bőrfelületen), és a résztvevő nem kap minden szisztémás immunszuppressziót). (Megjegyzés: a vizsgálat során a helyi szteroidok a G1 bőr GVHD-hez megengedettek)

• A résztvevőknek vállalniuk kell, hogy betartják az alábbi, nemre vonatkozó fogamzásgátlási követelményeket:

Női résztvevők akkor vehetnek részt, ha nem terhesek vagy nem szoptatnak, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

1. Nem fogamzóképes nő (WOCBP), ill
2. WOCBP, és nagyon hatékony fogamzásgátló módszert használ (évi 1% alatti sikertelenségi rátával), A fogamzásgátló módszer hatékonyságát a vizsgáló a vizsgálati kezelés első adagjával összefüggésben értékeli.

Kizárási kritériumok:

• Akut promielocitás leukémia (APML vagy t(15;17) PML-RARA fúzió) diagnózisa. A bifenotípusos betegségben szenvedő betegek nem tartoznak ide.
• Aktív központi idegrendszeri (CNS) érintettség vagy rendellenesség; és folyamatos kezeléssel jól kontrollált
• A leukémia azonnali életveszélyes, súlyos szövődményei (szepszis, vérzés) szenvedők.
• Az extramedulláris betegségben szenvedő résztvevők az AML egyetlen helye
• Aktív, súlyos vagy kontrollálatlan fertőzésben szenvedő résztvevők,
• Olyan aktív autoimmun betegségben szenvedők, akik az elmúlt 2 évben szisztémás betegségmódosító vagy immunszuppresszív kezelést igényeltek.
• Azok a résztvevők, akiknek egyidejű egészségügyi állapota szisztémás immunszuppresszív kezelést igényel a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül.
• Azok a résztvevők, akiknek a kórtörténetében vasculitis szerepel a vizsgálati kezelés előtt bármikor.
• olyan résztvevő, akinek a kórelőzményében más rosszindulatú daganatok szerepeltek a tanulmányba való belépés előtt kevesebb mint 2 évvel,
• Azok a résztvevők, akiknél a QT-intervallum a Fridericia-képlet (QTcF) segítségével korrigált > 450 msec (msec) férfi résztvevők esetében, >470 msec női résztvevők esetében, vagy >480 msec a köteg-elágazás blokkolása esetén.
• Azok a résztvevők, akiknek a közelmúltban allergén deszenzitizáló terápiát kaptak a vizsgálati kezelés megkezdését követő 4 héten belül.
• Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében vagy bizonyítékaiban szerepel a szív- és érrendszeri (CV) kockázati kórelőzménye immun myocarditis vagy pericarditis.
• Korábban STING terápiában részesült résztvevők.
• Korábban szilárd szervátültetésen átesett résztvevők.
• A közelmúltban korábbi kezelésben részesült résztvevők meghatározása az alábbiak szerint történt: bármely nem monoklonális rákellenes terápia a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb; biológiai szerekkel (beleértve a monoklonális antitesteket is) végzett korábbi kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül; a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül bármilyen sugárkezelést vagy nagyobb műtétet; jelenleg vizsgálati terápiában részesül egy klinikai vizsgálatban
• Azok a résztvevők, akiknek immunrendszeri eredetű toxicitása a korábbi, ≤1-es fokozatra nem szűnt meg (kivéve az alopecia, a hallásvesztés vagy a ≤2-es fokozatú neuropátia vagy a helyettesítő terápiával kezelt endokrinopátia).