Uno studio di fase 1 in aperto su GSK3745417 per via endovenosa per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica, la farmacodinamica e determinare RP2D e programma nei partecipanti con neoplasie mieloidi recidivanti o refrattarie, tra cui AML e HR MDS

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un'età ≥ 18 anni e ≤ 75 anni al momento della firma del consenso informato per l'aumento della dose e > 18 anni al momento della firma del consenso informato per l'espansione della dose.
• I partecipanti devono essere in grado di fornire un consenso informato firmato che includa il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel protocollo.
• I partecipanti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1.

• I partecipanti con MDS AML/HR sono idonei per la partecipazione alla Parte 1 e alla Parte 2 se hanno:

  1. Una diagnosi di AML secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità 2016 con malattia recidivante o refrattaria e non ammissibile o con opzioni terapeutiche standard esaurite.
  2. Avere un rischio alto o alto / molto alto secondo il Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) per MDS (limitato alla Parte 1) che ha avuto una ricaduta dopo o è stato refrattario a una precedente terapia con agente ipometilante.
• I partecipanti con una precedente storia di trapianto di cellule staminali (autologo e/o allogenico) sono ammessi se:

Nessun segno o sintomo clinico di malattia del trapianto contro l'ospite (diverso da GVHD di grado 1 (<25% della superficie cutanea interessata) e il partecipante non ha alcuna immunosoppressione sistemica. (Nota: gli steroidi topici per la GVHD cutanea G1 sono consentiti nello studio)

• I partecipanti devono accettare di rispettare i seguenti requisiti contraccettivi specifici per genere:

Le partecipanti di sesso femminile possono partecipare se non sono in gravidanza o in allattamento e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

1. Non è una donna in età fertile (WOCBP), o
2. È un WOCBP e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% all'anno), L'efficacia del metodo contraccettivo sarà valutata dallo sperimentatore in relazione alla prima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

• Diagnosi di leucemia promielocitica acuta (fusione APML o t(15;17) PML-RARA). Sono esclusi i pazienti con malattia bifenotipica.
• Interessamento o disturbo attivo del sistema nervoso centrale (SNC); e ben controllato con il trattamento in corso
• - Partecipanti con complicazioni gravi e pericolose per la vita immediata della leucemia (sepsi, emorragia).
• Partecipanti con malattia extramidollare come unico sito di AML
• Partecipanti con infezione attiva grave o incontrollata,
• - Partecipanti con malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico modificante la malattia o immunosoppressivo negli ultimi 2 anni.
• - Partecipanti con condizioni mediche concomitanti che richiedono l'uso di un trattamento immunosoppressivo sistemico entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• - Partecipanti con storia di vasculite in qualsiasi momento prima del trattamento in studio.
• - Partecipante con una storia di altri tumori maligni meno di 2 anni prima dell'ingresso nello studio,
• Partecipanti con intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >450 millisecondi (msec) per i partecipanti di sesso maschile, >470 msec per le partecipanti di sesso femminile o >480 msec per i partecipanti con blocco di branca.
• - Partecipanti con storia recente di terapia di desensibilizzazione allergenica entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
• - Partecipanti con storia o evidenza di storia di rischio cardiovascolare (CV) di miocardite immunitaria o pericardite.
• - Partecipanti con precedente terapia STING.
• - Partecipanti con precedente trapianto di organi solidi.
• - Partecipanti con terapia precedente recente definita come segue: qualsiasi terapia antitumorale non monoclonale entro 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia la più lunga, prima dell'inizio del trattamento in studio; precedente terapia con agenti biologici (inclusi anticorpi monoclonali) entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; qualsiasi radioterapia o intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; attualmente in terapia sperimentale in uno studio clinico
• - Partecipanti con tossicità immuno-correlata correlata a un trattamento precedente che non si è risolto al grado ≤1 (eccetto alopecia, perdita dell'udito o neuropatia o endocrinopatia di grado ≤2 gestite con terapia sostitutiva).