En prospektiv, randomiseret, multicenter, sammenlignende undersøgelse af effektiviteten af ​​genoptagelse af imatinib kombineret med atezolizumab versus genoptagelse af imatinib alene hos patienter med ikke-operable avancerede gastrointestinale stromale tumorer (GIST) efter svigt af standardbehandlinger (ATEZOGIST)

INKLUSIONSKRITERIER:

I1. Mand eller kvinde ≥ 18 år på dagen for samtykke til undersøgelsen;

I2. Patienter skal have histologisk bekræftet diagnose af GIST (inden for det franske referencenetværk i patologi af sarcomer - RRePS-netværk); arkivtumorprøve skal stilles til rådighed for translationelt forskningsprogram (i tilfælde af at der ikke er tilstrækkeligt arkivtumormateriale tilgængeligt, skal der udføres en biopsi før behandlingsstart); Bemærk: mutationsstatus og ekspressionsniveau for PD1/PD-L1 vil ikke blive betragtet som udvælgelseskriterier, men vil blive undersøgt som endepunkter for translationelle mål.

I3. Lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom bekræftet som målbar i henhold til RECIST V1.1 (bilag 1);

I4. Patienter, der tidligere har undladt at tage mindst imatinib, sunitinib og derefter regorafenib. Svigt defineres for Imatinib som progressiv sygdom og for sunitinib og regorafenib som progressiv sygdom og/eller intolerance;

I5. Ydeevnestatus for ECOG på 0 eller 1;

I6. Tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion defineret af følgende laboratorieresultater:

en. Knoglemarv: i. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dl, ii. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 G/l, iii. Lymfocyttal ≥ 0,5 G/l, iv. Blodplader ≥ 100 G/l;

b. Koagulering: i. Protrombintid ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for patienter uden terapeutisk antikoagulering.

Patienter med terapeutisk antikoagulering skal have en stabil behandlingsdosis.

c. Leverfunktion: i. Total serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagen patienter med Gilberts syndrom, som skal have total serumbilirubin ≤ 3,0 x ULN), ii. Transaminaser (ASAT/ALAT) ≤ 2,5 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN i tilfælde af dokumenterede levermetastaser) iii. Alkaliske fosfataser ≤ 2,5 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN i tilfælde af dokumenterede knoglemetastaser),

d. Nyrefunktion: i. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller Cr. Cl. ≥ 40 ml/min/1,73 m² (MDRD eller CKD-EPI formel);

I7. Vilje og evne til at overholde studiekravene;

I8. Underskrevet og dateret informeret samtykke, der angiver, at patienten er blevet informeret om alle aspekter af forsøget før tilmelding;

I9. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før studiebehandlingens start. En positiv urintest skal bekræftes ved en serumgraviditetstest;

I10. Kvinder i den fødedygtige alder og mandlige patienter skal acceptere at bruge tilstrækkelig højeffektiv prævention i hele undersøgelsesdeltagelsens varighed (bilag 3);

I11. Patienten skal være dækket af en sygeforsikring;

EXKLUSIONSKRITERIER:

E1. Tidligere malignitet inden for de sidste 3 år undtagen lokalt helbredelig sygdom uden tegn på tilbagefald;

E2. Patienter, hvor imatinib allerede var blevet genindført efter sunitinib som anden linje;

E3. Kendt D842V-mutation i Exon 18 af PDGFRA;

E4. Forudgående behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4, anti-TIGIT, anti PD-1 og anti PD-L1 terapeutiske antistoffer;

E5. Enhver godkendt anticancerterapi (kemoterapi, hormonbehandling eller strålebehandling) eller behandling med et hvilket som helst forsøgsprodukt inden for 2 uger eller inden for 5 eliminationshalveringstider (alt efter hvad der er længst) før undersøgelsesbehandlinger starter;

E6. Resterende uønskede hændelser fra tidligere anticancerterapi, som ikke er gået over til grad ≤1, bortset fra alopeci og laboratorieværdier (forudsat at inklusionskriterierne beskrevet i afsnit 6.1 er opfyldt);

E7. Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt fremadskridende metastaser i centralnervesystemet (CNS).

Asymptomatiske patienter med behandlede CNS-læsioner er kvalificerede, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

• Målbar sygdom, pr. RECIST v1.1, skal være til stede uden for CNS.
• Patienten har ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning.
• Patienten har ikke gennemgået stereotaktisk strålebehandling inden for 7 dage før randomisering, helhjernestrålebehandling inden for 14 dage før randomisering eller neurokirurgisk resektion inden for 28 dage før randomisering.
• Patienten har ikke løbende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sygdom. Antikonvulsiv behandling i en stabil dosis er tilladt.
• Metastaser er begrænset til cerebellum eller den supratentoriale region (dvs. ingen metastaser til mellemhjernen, pons, medulla eller rygmarv).
• Der er ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutning af CNS-styret behandling og randomisering.
• Rygmarvskompression ikke endeligt behandlet med kirurgi og/eller stråling og/eller tidligere diagnosticeret og behandlet rygmarvskompression uden bevis for, at sygdommen har været klinisk stabil i 2 uger før screening.
• Historie om leptomeningeal sygdom.

E8. Patienter, der bruger eller skal bruge, mens de er i undersøgelsen af ​​enhver forbudt samtidig og/eller samtidig medicin (se afsnittet "Forbudte samtidige/samtidige behandlinger):

• Levende, svækkede vacciner inden for 28 dage før tilmelding. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, BCG og tyfus (oral) vaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog intranasale influenzavacciner (f. Flu-Mist®) er levende svækkede vacciner og er ikke tilladt i undersøgelsens aktive periode.
• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-alfa-midler) inden for 2 uger før C1D1, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsesbehandling, med følgende undtagelser:
• Patienter, der modtager akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen efter Medical Monitor-bekræftelse.
• Patienter, der får mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom eller astma eller lavdosis kortikosteroid.
• Systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferoner og IL-2) er forbudt inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før C1D1.
• Traditionelle naturlægemidler, da ingredienserne i mange plantelægemidler ikke er fuldt ud undersøgt, og deres anvendelse kan resultere i uventede lægemiddel-interaktioner, der kan forårsage eller forvirre vurdering af toksicitet,

E9. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Sjögren syndrom eller multipel sklerose (se bilag 4 for en mere omfattende liste over allerede eksisterende autoimmune sygdomme og immundefekter), med følgende undtagelser:

• Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
• Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
• Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:
• Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen
• Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
• Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder

E10. Anamnese med alvorlig allergisk/anafylaktisk reaktion eller andre overfølsomhedsreaktioner over for:

• kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner,
• biopharmaceuticals produceret i kinesisk hamster-ovarieceller, et hvilket som helst aktivt stof eller til et af de kemiske hjælpestoffer af atezolizumab (se dets IB) eller imatinib (se dets respektive produktresumé)

E11. Patienter med aktiv infektionssygdom:

• alvorlige infektioner inden for 4 uger før randomisering, herunder men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse,
• aktiv infektion, der kræver eller har krævet behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion), er kvalificerede til undersøgelsen.
• aktiv B- eller C-hepatitisinfektion, Bemærk: Patienter med tidligere hepatitis B-virus (HBV)-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som at have en negativ HBsAg-test og et positivt antistof mod hepatitis B-kerneantigen [anti-HBc]-antistoftest) er kvalificerede . Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
• aktiv tuberkulose
• HIV-infektion

E12. Aktiv eller tidligere historie med primær immundefekt;

E13. Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før studiebehandlinger starter, eller behov for en større operation i løbet af undersøgelsen;

E14. Graviditet eller amning eller intention om at blive gravid under undersøgelsesbehandling eller inden for:

• 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen for patienter inkluderet i standardarmen (imatinib alene)
• 11 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen til patienter inkluderet i den eksperimentelle arm (imatinib + atezolizumab) Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt graviditetstestresultat inden for 72 timer før behandlingsstart (enhver urin positiv graviditetstest skal bekræftes af en serumgraviditetstest før behandlingsstart);

E15. Patient, der svækker deres evne til at synke og fastholde imatinib eller med svækkelse af mave-tarm-funktionen eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​imatinib signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion). )

E16. Klinisk signifikant ikke-relateret systemisk sygdom (f.eks. signifikant hjerte-, lunge-, lever- eller anden organdysfunktion), som ville kompromittere patientens evne til at tolerere undersøgelsesbehandling eller sandsynligvis ville forstyrre undersøgelsesprocedurer eller -resultater.

E17. Patienter under vejledning eller kuratorskab.