Tidsbegrænset tripletkombination af Pirtobrutinib, Venetoclax og Obinutuzumab til patienter med behandlingsnaiv kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) eller Richter-transformation (RT)

Inklusionskriterier:

1. Patienter med diagnosen tidligere ubehandlet CLL/SLL, der opfylder iwCLL 2018 indikation for behandling (kohorte 1) eller med diagnosen tidligere ubehandlet eller recidiverende/refraktær RT som følge af CLL (kohorte 2). Tidligere ubehandlede patienter med RT skal have modtaget forudgående behandling for CLL.
2. Mindst 18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Præstationsstatus på 0-2

4. Tilstrækkelig leverfunktion

   1. Total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN) eller ≤3 x ULN for patienter med Gilberts sygdom eller dokumenteret sygdomsinvolvering af lever (I pkter med forhøjet total bilirubin på grund af øget indirekte bilirubin, er pts med direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN berettiget)
   2. ALT og ASAT ≤3,0 x ULN eller ≤5,0 x ULN, hvis der er dokumenteret sygdomsinvolvering i leveren
5. Tilstrækkelig nyrefunktion a. Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (beregnet ved hjælp af CKD-EPI formel)

6. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion a. Blodpladeantal ≥50 x109/L og hæmoglobin ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L). Trombocyt- og hæmoglobinbehovet er uafhængigt af transfusioner inden for 7 dage efter screeningsvurdering og første dosis af undersøgelseslægemidler.

   b. Absolut neutrofiltal ≥ 0,75 x 109/L. Absolut neutrofiltal er uafhængigt af vækstfaktorstøtte inden for 7 dage efter screeningsvurdering og første dosis af undersøgelseslægemidler.

7. Evne til at sluge tabletter og overholde ambulant behandling, laboratorieovervågning og påkrævet klinikbesøg i hele undersøgelsens deltagelse
8. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serum eller urin beta humant choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstestresultat inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler og skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Kvinder i ikke-fertil alder er dem, der er postmenopausale i mere end 2 år, eller som har haft en bilateral tubal ligering eller hysterektomi. Mænd, der har partnere i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

Ekskluderingskriterier:

1. Større operation inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicin
2. Ukontrolleret aktiv systemisk infektion
3. Kendt positiv serologi for human immundefektvirus (HIV)
4. Aktiv hepatitis B-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​påviselig HBV-DNA, HBe-antigen eller HBs-antigen). Patienter med serologisk evidens for tidligere vaccination (HBsAg negativ, anti-HBs antistof positiv, anti-HBc antistof negativ) er kvalificerede. Patienter, der er HBsAg-negative/HBsAb-positive, men HBcAb-positive, er kvalificerede, forudsat at HBV-DNA er negativt, og de er villige til at tage passende antiviral profylakse
5. Aktiv hepatitis C-infektion (defineret som påviselig hepatitis C-RNA i plasma ved PCR)
6. Kendt aktiv cytomegalovirus (CMV) infektion. Ukendt eller negativ status er kvalificeret
7. Aktivt, ukontrolleret autoimmunt fænomen (autoimmun hæmolytisk anæmi eller immun trombocytopeni), der kræver steroidbehandling med > 20 mg dagligt prednison eller tilsvarende, eller for hvilket der blev introduceret ny behandling eller eksisterende behandling blev eskaleret inden for de 4 uger før studieindskrivning for at opretholde tilstrækkelige blodtal
8. Klinisk signifikant, ukontrolleret kardiovaskulær sygdom (≥3 NYHA hjertesvigt, ukontrollerede eller symptomatiske arytmier) eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder, eller slagtilfælde inden for 6 måneder, eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før start af undersøgelsesmedicin

9. Forlængelse af QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens (QTcF) > 470 msek på mindst 2/3 på hinanden følgende elektrokardiogrammer (EKG'er) og gennemsnitlig QTcF > 470 msek på alle 3 EKG'er under screening. QTcF beregnes ved hjælp af Fridericias formel (QTcF): QTcF = QT/(RR0.33) en. Korrektion af formodet lægemiddelinduceret QTcF-forlængelse kan forsøges efter investigatorens skøn og kun hvis det er klinisk sikkert at gøre det med enten seponering af det fornærmende lægemiddel eller skift til et andet lægemiddel, der ikke vides at være forbundet med QTcF-forlængelse.

   b. Korrektion for underliggende grenblok (BBB) ​​tilladt. Bemærk: Patienter med pacemakere er berettigede, hvis de ikke har nogen historie med besvimelse eller klinisk relevante arytmier, mens de bruger pacemakeren

10. Graviditet, amning eller plan om at amme under undersøgelsen eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
11. Samtidig brug af warfarin eller en anden vitamin K-antagonist
12. Nuværende behandling med stærke cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hæmmere eller inducere. En udvaskningsperiode på mindst 5 halveringstider for disse midler efter seponering, før studiestart er påkrævet (behandling med moderate CYP3A4-hæmmere eller -inducere er ikke udelukket). På grund af deres virkning på CYP3A4 er brug af et af følgende inden for 7 dage efter start af studieterapi eller planlagt brug under studiedeltagelse forbudt, dvs. Grapefrugt eller grapefrugtprodukter ii. Sevilla-appelsiner eller produkter fra Sevilla-appelsiner iii. Stjernefrugt
13. Nuværende behandling med følgende P-gp-hæmmere: amiodaron, clarithromycin, cyclosporin, erythromycin, ketoconazol og verapamil. Der kræves en udvaskningsperiode på mindst 5 halveringstider af inhibitoren før indtræden i undersøgelsen.
14. Kendt involvering af centralnervesystemet ved CLL/SLL/RT
15. Aktiv anden malignitet, medmindre i remission og med forventet levetid > 2 år med undtagelse af patienter diagnosticeret med basalcelle- eller planocellulært karcinom i huden eller carcinom "in situ" i livmoderhalsen eller brystet, som er berettigede, selvom de er diagnosticeret inden for 2 år. Hvis patienter har en anden malignitet, der er blevet behandlet inden for de sidste 2 år, kan sådanne patienter indskrives, hvis sandsynligheden for at kræve systemisk behandling for denne anden malignitet inden for 2 år er mindre end 10 %, som bestemt af en ekspert i den pågældende malignitet kl. MD Anderson Cancer Center, og efter samråd med Principal Investigator.
16. Forudgående terapirestriktioner a. Kohorte 1 (CLL/SLL) i. Forudgående modtagelse af anti-CD20 monoklonalt antistofbehandling til ikke-malign indikation, herunder for autoimmunt fænomen ii. Forudgående modtagelse af systemisk behandling for CLL/SLL b. Kohorte 2 (RT) i. Patienter, der oplevede en større blødningshændelse eller grad ≥3 arytmi ved tidligere behandling med en BTK-hæmmer ii. Anamnese med allogen eller autolog stamcelletransplantation (SCT) eller kimær antigen receptor-modificeret T-celle (CAR-T) behandling inden for 60 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidler eller tilstedeværelse af et eller flere af følgende, uanset tidligere SCT og/eller CAR -T terapi timing:

1. Active graft versus host disease (GVHD) 2. Cytopeni fra ufuldstændig genopretning af blodcelletal efter transplantation 3. Behov for anti-cytokinbehandling for toksicitet fra CAR-T-behandling eller resterende symptomer på neurotoksicitet > Grad 1 fra CAR-T-terapi 4. Igangværende immunsuppressiv behandling (> 20 mg prednison eller tilsvarende dagligt) inklusive GVHD profylakse/behandling (calcineurinhæmmere eller ruxolitinib) iii. Patienterne skal have følgende udvaskningsperioder før planlagt cyklus 1 dag 1 (C1D1). Derudover skal tidligere behandlingsrelaterede bivirkninger være genvundet til grad ≤ 1 med undtagelse af alopeci og grad 2 perifer neuropati.

1. Målrettede midler, forsøgsmidler, terapeutiske monoklonale antistoffer eller cytotoksisk kemoterapi: 5 halveringstider eller 2 uger, alt efter hvad der er kortest

1. Immunkonjugeret antistofbehandling inden for 10 uger før randomisering
2. Bredfeltbestråling (≥ 30 % af knoglemarven eller strålebehandling af hele hjernen) skal afsluttes 14 dage før studieindskrivning
3. Palliativ begrænset feltstråling skal være gennemført 7 dage før studieoptagelse.

iv. Tidligere behandling med venetoclax og obinutuzumab er tilladt, men Richter bør ikke have udviklet sig, mens han aktivt fik venetoclax eller obinutuzumab (aktiv behandling indebærer at have modtaget venetoclax eller obinutuzumab inden for de seneste 3 måneder) 17. Kendt overfølsomhed over for en hvilken som helst komponent eller hjælpestof i undersøgelseslægemidler 18. Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der kan påvirke gastrointestinal absorption af undersøgelseslægemidlerne 19. Modtagelse af levende-virusvacciner inden for 4 uger før start af undersøgelsesmedicin 20. Anamnese med blødende diatese