Časově omezená tripletová kombinace pirtobrutinibu, venetoclaxu a obinutuzumabu pro pacienty s dosud neléčenou chronickou lymfocytární leukémií (CLL) nebo Richterovou transformací (RT)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s diagnózou dříve neléčené CLL/SLL splňující iwCLL 2018 indikaci k léčbě (1. kohorta) nebo s diagnózou dříve neléčené nebo relabující/refrakterní RT vycházející z CLL (kohorta 2). Dříve neléčení pacienti s RT museli mít předchozí terapii CLL.
2. Minimálně 18 let
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stav výkonnosti 0-2

4. Přiměřená funkce jater

   1. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) nebo ≤ 3 x ULN u pacientů s Gilbertovou chorobou nebo prokázaným onemocněním jater (u pacientů se zvýšeným celkovým bilirubinem v důsledku zvýšeného nepřímého bilirubinu jsou pacienti s přímým bilirubinem ≤ 1,5 x ULN vhodný)
   2. ALT a AST ≤ 3,0 x ULN nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud je dokumentováno onemocnění jater
5. Přiměřená funkce ledvin a. Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (vypočteno pomocí vzorce CKD-EPI)

6. Adekvátní hematologická funkce a. Počet krevních destiček ≥ 50 x 109/l a hemoglobin ≥ 8 g/dl (≥ 80 g/l). Požadavky na krevní destičky a hemoglobin jsou nezávislé na transfuzích do 7 dnů od screeningového hodnocení a první dávky studovaných léků.

   b. Absolutní počet neutrofilů ≥ 0,75 x 109/l. Absolutní počet neutrofilů je nezávislý na podpoře růstovým faktorem do 7 dnů od screeningového hodnocení a první dávky studovaných léčiv.

7. Schopnost polykat tablety a dodržovat ambulantní léčbu, laboratorní sledování a požadovanou návštěvu kliniky po dobu účasti ve studii
8. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu na beta lidský choriový gonadotropin (β-hCG) v séru nebo moči do 7 dnů před první dávkou studovaných léků a musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Ženy, které nemohou otěhotnět, jsou ty, které jsou postmenopauzální déle než 2 roky nebo které prodělaly oboustrannou tubární ligaci nebo hysterektomii. Muži, kteří mají partnerky ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku

Kritéria vyloučení:

1. Velká operace během 4 týdnů před první dávkou studovaných léků
2. Nekontrolovaná aktivní systémová infekce
3. Známá pozitivní sérologie na virus lidské imunodeficience (HIV)
4. Aktivní infekce hepatitidy B (definovaná jako přítomnost detekovatelné HBV DNA, HBe antigenu nebo HBs antigenu). Pacienti se sérologickým průkazem předchozího očkování (HBsAg negativní, anti-HBs protilátky pozitivní, anti-HBc protilátky negativní) jsou způsobilí. Pacienti, kteří jsou HBsAg negativní/HBsAb pozitivní, ale HBcAb pozitivní, jsou způsobilí, pokud je HBV DNA negativní a jsou ochotni podstoupit vhodnou antivirovou profylaxi
5. Aktivní infekce hepatitidy C (definovaná jako detekovatelná RNA hepatitidy C v plazmě pomocí PCR)
6. Známá infekce aktivním cytomegalovirem (CMV). Neznámý nebo negativní stav jsou způsobilé
7. Aktivní, nekontrolovaný autoimunitní fenomén (autoimunitní hemolytická anémie nebo imunitní trombocytopenie) vyžadující léčbu steroidy s > 20 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně nebo pro který byla zavedena nová léčba nebo stávající léčba byla eskalována během 4 týdnů před zařazením do studie, aby se udržoval adekvátní krevní obraz
8. Klinicky významné, nekontrolované kardiovaskulární onemocnění (≥3 NYHA srdeční selhání, nekontrolované nebo symptomatické arytmie) nebo infarkt myokardu během 6 měsíců nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců nebo intrakraniální krvácení během 6 měsíců před zahájením podávání studovaných léků

9. Prodloužení intervalu QT korigovaného na srdeční frekvenci (QTcF) > 470 ms na alespoň 2/3 po sobě jdoucích elektrokardiogramů (EKG) a střední hodnota QTcF > 470 ms na všech 3 EKG během screeningu. QTcF se vypočítá pomocí Fridericiina vzorce (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33) A. O nápravu podezření na prodloužení QTcF vyvolaného lékem se lze pokusit podle uvážení zkoušejícího a pouze v případě, že je to klinicky bezpečné, buď vysazením problematického léku, nebo přechodem na jiný lék, o kterém není známo, že by byl spojen s prodloužením QTcF.

   b. Povolena oprava podkladového bloku větví (BBB). Poznámka: Pacienti s kardiostimulátorem jsou způsobilí, pokud nemají v anamnéze mdloby nebo klinicky relevantní arytmie při používání kardiostimulátoru

10. Těhotenství, kojení nebo plán kojení během studie nebo do 6 měsíců od poslední dávky studijní léčby
11. Současné užívání warfarinu nebo jiného antagonisty vitaminu K
12. Současná léčba silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Před vstupem do studie je vyžadováno vymývací období nejméně 5 poločasů těchto látek po přerušení (léčba středně silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 není vyloučena). Vzhledem k jejich účinku na CYP3A4 je použití kteréhokoli z následujících během 7 dnů od zahájení studijní terapie nebo plánovaného použití během účasti ve studii zakázáno, tj. Grapefruit nebo výrobky z grapefruitu ii. sevillské pomeranče nebo výrobky ze sevillských pomerančů iii. Hvězdné ovoce
13. Současná léčba následujícími inhibitory P-gp: amiodaron, klarithromycin, cyklosporin, erythromycin, ketokonazol a verapamil. Před vstupem do studie je vyžadováno vymývací období alespoň 5 poločasů inhibitoru.
14. Známé postižení centrálního nervového systému CLL/SLL/RT
15. Aktivní druhá malignita, pokud není v remisi a s očekávanou délkou života > 2 roky s výjimkou pacientek s diagnózou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu "in situ" děložního čípku nebo prsu, kteří jsou způsobilí, i když jsou diagnostikováni do 2 let. Pokud mají pacienti jinou malignitu, která byla léčena během posledních 2 let, mohou být tito pacienti zařazeni do studie, pokud pravděpodobnost potřeby systémové léčby této jiné malignity během 2 let je menší než 10 %, jak stanoví odborník na danou malignitu při MD Anderson Cancer Center a po konzultaci s hlavním zkoušejícím.
16. Omezení předchozí terapie a. kohorta 1 (CLL/SLL) i. Před přijetím terapie anti-CD20 monoklonální protilátkou pro nemaligní indikaci, včetně autoimunitního fenoménu ii. Před přijetím systémové léčby CLL/SLL b. Kohorta 2 (RT) i. Pacienti, kteří prodělali závažné krvácení nebo arytmii stupně ≥3 při předchozí léčbě inhibitorem BTK ii. Anamnéza alogenní nebo autologní transplantace kmenových buněk (SCT) nebo terapie T lymfocyty modifikovanými chimérickým antigenním receptorem (CAR-T) do 60 dnů od první dávky studovaného léčiva nebo přítomnost některé z následujících látek, bez ohledu na předchozí SCT a/nebo CAR - Načasování T terapie:

1. Aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) 2. Cytopenie z neúplného obnovení počtu krvinek po transplantaci 3. Potřeba anticytokinové terapie pro toxicitu z terapie CAR-T nebo reziduální příznaky neurotoxicity > 1. stupeň z terapie CAR-T 4. Pokračující imunosupresivní terapie (> 20 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně) včetně profylaxe/léčby GVHD (inhibitory kalcineurinu nebo ruxolitinib) iii. U pacientů se požaduje, aby před plánovaným 1. cyklem 1. den (C1D1) absolvovali následující vymývací období. Kromě toho se AE související s předchozí léčbou musí zotavit na stupeň ≤ 1 s výjimkou alopecie a periferní neuropatie 2. stupně.

1. Cílené látky, výzkumné látky, terapeutické monoklonální protilátky nebo cytotoxická chemoterapie: 5 poločasů nebo 2 týdny, podle toho, co je kratší

1. Léčba imunokonjugovanou protilátkou během 10 týdnů před randomizací
2. Široké pole záření (≥ 30 % kostní dřeně nebo radioterapie celého mozku) musí být dokončeno 14 dní před zařazením do studie
3. Paliativní záření v omezeném poli musí být dokončeno 7 dní před zápisem do studie.

iv. Předchozí léčba venetoklaxem a obinutuzumabem je povolena, ale Richter by se neměl vyvinout během aktivního užívání venetoklaxu nebo obinutuzumabu (aktivní léčba znamená, že jste dostávali venetoklax nebo obinutuzumab během předchozích 3 měsíců) 17. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku nebo pomocnou látku studovaných léčiv 18. Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který pravděpodobně ovlivní gastrointestinální absorpci studovaných léčiv 19. Příjem vakcín proti živému viru během 4 týdnů před zahájením studijních léků 20. Krvácející diatéza v anamnéze