Combinación triple por tiempo limitado de pirtobrutinib, venetoclax y obinutuzumab para pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) o transformación de Richter (RT) sin tratamiento previo

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con un diagnóstico de CLL/SLL sin tratamiento previo que cumplan con la indicación de tratamiento de IwCLL 2018 (cohorte 1) o con un diagnóstico de RT sin tratamiento previo o recidivante/resistente derivada de CLL (cohorte 2). Los pacientes con RT no tratados previamente deben haber recibido terapia previa para la LLC.
2. Al menos 18 años de edad
3. Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) Estado funcional de 0-2

4. Función hepática adecuada

   1. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x límite superior de lo normal (ULN) o ≤3 x ULN para pacientes con enfermedad de Gilbert o afectación documentada de la enfermedad del hígado (en pacientes con bilirrubina total elevada debido a un aumento de la bilirrubina indirecta, los pacientes con bilirrubina directa ≤1,5 ​​x ULN son elegible)
   2. ALT y AST ≤3,0 x ULN, o ≤5,0 x ULN si se documenta compromiso de la enfermedad del hígado
5. Función renal adecuada a. Aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (calculado con la fórmula CKD-EPI)

6. Función hematológica adecuada a. Recuento de plaquetas ≥50 x109/L y hemoglobina ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L). Los requisitos de plaquetas y hemoglobina son independientes de las transfusiones dentro de los 7 días posteriores a la evaluación de detección y la primera dosis de los medicamentos del estudio.

   b. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 0,75 x 109/L. El recuento absoluto de neutrófilos es independiente del apoyo del factor de crecimiento dentro de los 7 días posteriores a la evaluación de detección y la primera dosis de los medicamentos del estudio.

7. Capacidad para tragar tabletas y cumplir con el tratamiento ambulatorio, el control de laboratorio y la visita clínica requerida durante la participación en el estudio
8. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) en suero u orina dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio y deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante 6 meses. después de la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres en edad fértil son aquellas posmenopáusicas de más de 2 años o que han tenido una ligadura de trompas bilateral o una histerectomía. Los hombres que tienen parejas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio
2. Infección sistémica activa no controlada
3. Serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
4. Infección por hepatitis B activa (definida como la presencia de ADN del VHB, antígeno HBe o antígeno HBs detectables). Los pacientes con evidencia serológica de vacunación previa (HBsAg negativo, anticuerpo anti-HBs positivo, anticuerpo anti-HBc negativo) son elegibles. Los pacientes que son HBsAg negativos/HBsAb positivos pero HBcAb positivos son elegibles, siempre que el ADN del VHB sea negativo y estén dispuestos a tomar la profilaxis antiviral adecuada
5. Infección por hepatitis C activa (definida como ARN de hepatitis C detectable en plasma mediante PCR)
6. Infección activa conocida por citomegalovirus (CMV). El estado desconocido o negativo es elegible
7. Fenómeno autoinmune activo, no controlado (anemia hemolítica autoinmune o trombocitopenia inmune) que requiere terapia con esteroides con > 20 mg diarios de prednisona o equivalente o para el cual se introdujo una nueva terapia o se aumentó la terapia existente dentro de las 4 semanas previas a la inscripción en el estudio para mantener recuentos sanguíneos adecuados
8. Enfermedad cardiovascular no controlada clínicamente significativa (≥3 insuficiencia cardíaca NYHA, arritmias sintomáticas o no controladas), o infarto de miocardio dentro de los 6 meses, o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses, o sangrado intracraneal dentro de los 6 meses anteriores al inicio de los medicamentos del estudio

9. Prolongación del intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTcF) > 470 ms en al menos 2/3 electrocardiogramas (ECG) consecutivos y QTcF medio > 470 ms en los 3 ECG, durante la selección. QTcF se calcula usando la fórmula de Fridericia (QTcF): QTcF = QT/(RR0.33) una. La corrección de la sospecha de prolongación del intervalo QTcF inducida por el fármaco se puede intentar a discreción del investigador y solo si es clínicamente seguro hacerlo con la interrupción del fármaco causante o el cambio a otro fármaco del que no se sabe que esté asociado con la prolongación del intervalo QTcF.

   b. Se permite la corrección del bloqueo de rama del haz (BBB) ​​subyacente. Nota: Los pacientes con marcapasos son elegibles si no tienen antecedentes de desmayos o arritmias clínicamente relevantes mientras usaban el marcapasos.

10. Embarazo, lactancia o plan de amamantar durante el estudio o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio
11. Uso concomitante de warfarina u otro antagonista de la vitamina K
12. Tratamiento actual con inhibidores o inductores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Se requiere un período de lavado de al menos 5 semividas de estos agentes después de la interrupción antes de ingresar al estudio (no se excluye el tratamiento con inhibidores o inductores moderados de CYP3A4) a. Debido a su efecto sobre CYP3A4, está prohibido el uso de cualquiera de los siguientes dentro de los 7 días posteriores al inicio de la terapia del estudio o el uso planificado durante la participación en el estudio i. Toronja o productos de toronja ii. Naranjas de Sevilla o productos de naranjas de Sevilla iii. Fruta estrella
13. Tratamiento actual con los siguientes inhibidores de la P-gp: amiodarona, claritromicina, ciclosporina, eritromicina, ketoconazol y verapamilo. Se requiere un período de lavado de al menos 5 vidas medias del inhibidor antes de ingresar al estudio.
14. Compromiso conocido del sistema nervioso central por CLL/SLL/RT
15. Segunda neoplasia maligna activa a menos que esté en remisión y con una esperanza de vida > 2 años, con excepción de los pacientes diagnosticados con carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o carcinoma "in situ" del cuello uterino o de la mama que son elegibles incluso si se les diagnostica dentro de los 2 años. Si los pacientes tienen otra neoplasia maligna que se trató en los últimos 2 años, dichos pacientes pueden inscribirse, si la probabilidad de requerir terapia sistémica para esta otra neoplasia maligna dentro de los 2 años es inferior al 10 %, según lo determine un experto en esa neoplasia maligna en particular en MD Anderson Cancer Center, y después de consultar con el investigador principal.
16. Restricciones de terapia previa a. Cohorte 1 (CLL/SLL) i. Recepción previa de terapia con anticuerpos monoclonales anti-CD20 para indicaciones no malignas, incluido el fenómeno autoinmune ii. Recepción previa de terapia sistémica para CLL/SLL b. Cohorte 2 (RT) i. Pacientes que experimentaron un evento hemorrágico importante o arritmia de grado ≥3 en el tratamiento previo con un inhibidor de BTK ii. Antecedentes de trasplante alogénico o autólogo de células madre (SCT) o terapia de células T modificadas con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dentro de los 60 días posteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio o presencia de cualquiera de los siguientes, independientemente de SCT y/o CAR previos -Tiempo de terapia T:

1. Enfermedad activa de injerto contra huésped (EICH) 2. Citopenia por recuperación incompleta del recuento de células sanguíneas después del trasplante 3. Necesidad de terapia anti-citoquinas para la toxicidad de la terapia CAR-T o síntomas residuales de neurotoxicidad > Grado 1 de la terapia CAR-T 4. Terapia inmunosupresora en curso (> 20 mg de prednisona o equivalente al día) que incluye profilaxis/tratamiento de GVHD (inhibidores de la calcineurina o ruxolitinib) iii. Los pacientes deben tener los siguientes períodos de lavado antes del día 1 del ciclo 1 planificado (C1D1). Además, los AA relacionados con el tratamiento previo deben haberse recuperado a Grado ≤ 1 con la excepción de alopecia y neuropatía periférica de Grado 2.

1. Agentes dirigidos, agentes en investigación, anticuerpos monoclonales terapéuticos o quimioterapia citotóxica: 5 semividas o 2 semanas, lo que sea más corto

1. Tratamiento con anticuerpos inmunoconjugados en las 10 semanas anteriores a la aleatorización
2. La radiación de campo amplio (≥ 30 % de la médula ósea o la radioterapia de todo el cerebro) debe completarse 14 días antes de la inscripción en el estudio
3. La radiación paliativa de campo limitado debe completarse 7 días antes de la inscripción en el estudio.

IV. Se permite la terapia previa con venetoclax y obinutuzumab, pero Richter no debería haberse desarrollado mientras recibía activamente venetoclax u obinutuzumab (la terapia activa implica haber recibido venetoclax u obinutuzumab en los 3 meses anteriores) 17. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente o excipiente de los fármacos del estudio 18. Síndrome de malabsorción u otra afección que probablemente afecte la absorción gastrointestinal de los fármacos del estudio 19. Recepción de vacunas de virus vivos dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de los medicamentos del estudio 20. Antecedentes de diátesis hemorrágica