Tidsbegrenset triplettkombinasjon av Pirtobrutinib, Venetoclax og Obinutuzumab for pasienter med behandlingsnaiv kronisk lymfatisk leukemi (KLL) eller Richter-transformasjon (RT)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter med diagnose tidligere ubehandlet KLL/SLL som møter iwCLL 2018 indikasjon for behandling (kohort 1) eller med diagnose tidligere ubehandlet eller residiverende/refraktær RT som følge av KLL (kohort 2). Tidligere ubehandlede pasienter med RT må ha fått tidligere behandling for KLL.
2. Minst 18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Resultatstatus på 0-2

4. Tilstrekkelig leverfunksjon

   1. Total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN) eller ≤3 x ULN for pasienter med Gilberts sykdom eller dokumentert sykdomsinvolvering av lever (I pkt med forhøyet totalbilirubin på grunn av økt indirekte bilirubin, er pkt med direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN kvalifisert)
   2. ALAT og ASAT ≤3,0 x ULN, eller ≤5,0 x ULN hvis det er dokumentert sykdomsinvolvering i leveren
5. Tilstrekkelig nyrefunksjon a. Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (beregnet ved bruk av CKD-EPI formel)

6. Tilstrekkelig hematologisk funksjon a. Blodplateantall ≥50 x109/L og hemoglobin ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L). Blodplate- og hemoglobinbehovet er uavhengig av transfusjoner innen 7 dager etter screeningvurdering og første dose av studiemedikamenter.

   b. Absolutt nøytrofiltall ≥ 0,75 x 109/L. Absolutt nøytrofiltall er uavhengig av vekstfaktorstøtte innen 7 dager etter screeningvurdering og første dose av studiemedikamenter.

7. Evne til å svelge tabletter og overholde poliklinisk behandling, laboratorieovervåking og nødvendig klinikkbesøk under varigheten av studiedeltakelsen
8. Kvinner i fertil alder må ha et negativt serum eller urin beta humant koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstestresultat innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamenter og må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode under studien og i 6 måneder etter siste dose studiemedisin. Kvinner i ikke-fertil alder er de som er postmenopausale mer enn 2 år eller som har hatt en bilateral tubal ligering eller hysterektomi. Menn som har partnere i fertil alder må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode under studien og i 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet

Ekskluderingskriterier:

1. Større operasjon innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamenter
2. Ukontrollert aktiv systemisk infeksjon
3. Kjent positiv serologi for humant immunsviktvirus (HIV)
4. Aktiv hepatitt B-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av påvisbart HBV-DNA, HBe-antigen eller HBs-antigen). Pasienter med serologiske bevis på tidligere vaksinasjon (HBsAg negativ, anti-HBs antistoff positiv, anti-HBc antistoff negativ) er kvalifisert. Pasienter som er HBsAg-negative/HBsAb-positive men HBcAb-positive er kvalifiserte, forutsatt at HBV-DNA er negativt og de er villige til å ta passende antiviral profylakse
5. Aktiv hepatitt C-infeksjon (definert som påviselig hepatitt C-RNA i plasma ved PCR)
6. Kjent aktiv cytomegalovirus (CMV) infeksjon. Ukjent eller negativ status er kvalifisert
7. Aktivt, ukontrollert autoimmunfenomen (autoimmun hemolytisk anemi eller immuntrombocytopeni) som krever steroidbehandling med > 20 mg daglig prednison eller tilsvarende eller som ny behandling ble introdusert for eller eksisterende behandling ble eskalert innen de 4 ukene før studieregistrering for å opprettholde tilstrekkelig blodtelling
8. Klinisk signifikant, ukontrollert kardiovaskulær sykdom (≥3 NYHA hjertesvikt, ukontrollerte eller symptomatiske arytmier), eller hjerteinfarkt innen 6 måneder, eller hjerneslag innen 6 måneder, eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før start av studiemedikamenter

9. Forlengelse av QT-intervallet korrigert for hjertefrekvens (QTcF) > 470 msek på minst 2/3 påfølgende elektrokardiogrammer (EKG), og gjennomsnittlig QTcF > 470 msek på alle 3 EKG, under screening. QTcF beregnes ved å bruke Fridericias formel (QTcF): QTcF = QT/(RR0.33) en. Korrigering av mistenkt medikamentindusert QTcF-forlengelse kan forsøkes etter etterforskerens skjønn og bare hvis det er klinisk trygt å gjøre det med enten seponering av det krenkende medikamentet eller bytte til et annet legemiddel som ikke er kjent for å være assosiert med QTcF-forlengelse.

   b. Korreksjon for underliggende grenblokk (BBB) ​​tillatt. Merk: Pasienter med pacemaker er kvalifisert hvis de ikke har noen historie med besvimelse eller klinisk relevante arytmier mens de bruker pacemakeren

10. Graviditet, amming eller plan om å amme under studien eller innen 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen
11. Samtidig bruk av warfarin eller en annen vitamin K-antagonist
12. Gjeldende behandling med sterke cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hemmere eller induktorer. En utvaskingsperiode på minst 5 halveringstider for disse midlene etter seponering før studiestart er nødvendig (behandling med moderate CYP3A4-hemmere eller induktorer er ikke utelukket). På grunn av deres effekt på CYP3A4, er bruk av noen av følgende innen 7 dager etter studieterapistart eller planlagt bruk under studiedeltakelse forbudt, dvs. Grapefrukt eller grapefruktprodukter ii. Sevilla-appelsiner eller produkter fra Sevilla-appelsiner iii. Stjernefrukt
13. Gjeldende behandling med følgende P-gp-hemmere: amiodaron, klaritromycin, ciklosporin, erytromycin, ketokonazol og verapamil. En utvaskingsperiode på minst 5 halveringstider for inhibitoren før studiestart er nødvendig.
14. Kjent sentralnervesysteminvolvering ved CLL/SLL/RT
15. Aktiv andre malignitet med mindre i remisjon og med forventet levealder > 2 år med unntak av pasienter diagnostisert med basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom "in situ" i livmorhalsen eller brystet, som er kvalifisert selv om de er diagnostisert innen 2 år. Hvis pasienter har en annen malignitet som ble behandlet i løpet av de siste 2 årene, kan slike pasienter bli registrert, hvis sannsynligheten for å trenge systemisk terapi for denne andre maligniteten innen 2 år er mindre enn 10 %, som bestemt av en ekspert på den aktuelle maligniteten kl. MD Anderson Cancer Center, og etter samråd med hovedetterforskeren.
16. Begrensninger for tidligere behandling a. Kohort 1 (CLL/SLL) i. Forutgående mottak av anti-CD20 monoklonalt antistoffbehandling for ikke-malign indikasjon, inkludert for autoimmunt fenomen ii. Forutgående mottak av systemisk behandling for KLL/SLL b. Kohort 2 (RT) i. Pasienter som opplevde en større blødningshendelse eller grad ≥3 arytmi ved tidligere behandling med en BTK-hemmer ii. Anamnese med allogen eller autolog stamcelletransplantasjon (SCT) eller kimær antigenreseptor-modifisert T-celle (CAR-T) behandling innen 60 dager etter første dose av studiemedikamenter eller tilstedeværelse av noen av følgende, uavhengig av tidligere SCT og/eller CAR -T-terapitiming:

1. Aktiv graft versus host sykdom (GVHD) 2. Cytopeni fra ufullstendig gjenoppretting av blodceller etter transplantasjon 3. Behov for anti-cytokinbehandling for toksisitet fra CAR-T-behandling eller gjenværende symptomer på nevrotoksisitet > Grad 1 fra CAR-T-behandling 4. Pågående immunsuppressiv behandling (> 20 mg prednison eller tilsvarende daglig) inkludert GVHD profylakse/behandling (kalsineurinhemmere eller ruxolitinib) iii. Pasienter må ha følgende utvaskingsperioder før planlagt syklus 1 dag 1 (C1D1). I tillegg må tidligere behandlingsrelaterte bivirkninger ha kommet seg til grad ≤ 1 med unntak av alopecia og grad 2 perifer nevropati.

1. Målrettede midler, undersøkelsesmidler, terapeutiske monoklonale antistoffer eller cytotoksisk kjemoterapi: 5 halveringstider eller 2 uker, avhengig av hva som er kortest

1. Immunkonjugert antistoffbehandling innen 10 uker før randomisering
2. Bredfeltstråling (≥ 30 % av benmargen eller strålebehandling av hele hjernen) må fullføres 14 dager før studieregistrering
3. Palliativ begrenset feltstråling må være gjennomført 7 dager før studieopptak.

iv. Tidligere behandling med venetoclax og obinutuzumab er tillatt, men Richter skal ikke ha utviklet seg mens han aktivt mottok venetoclax eller obinutuzumab (aktiv terapi innebærer å ha mottatt venetoclax eller obinutuzumab i løpet av de siste 3 månedene) 17. Kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent eller hjelpestoff i studiemedikamenter 18. Malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som sannsynligvis vil påvirke gastrointestinal absorpsjon av studiemedikamentene 19. Mottak av levende virusvaksiner innen 4 uker før oppstart av studiemedikamenter 20. Historie med blødende diatese