Combinação Trigêmea por Tempo Limitado de Pirtobrutinibe, Venetoclax e Obinutuzumabe para Pacientes com Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) sem tratamento prévio ou Transformação de Richter (RT)

Critério de inclusão:

1. Pacientes com diagnóstico de CLL/SLL não tratada anteriormente que atendem à indicação de tratamento iwCLL 2018 (coorte 1) ou com diagnóstico de RT recidivante/refratária não tratada anteriormente decorrente de LLC (coorte 2). Pacientes previamente não tratados com RT devem ter recebido terapia prévia para LLC.
2. Pelo menos 18 anos de idade
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2

4. Função hepática adequada

   1. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN) ou ≤3 x LSN para pacientes com doença de Gilbert ou doença documentada com envolvimento do fígado (em pacientes com bilirrubina total elevada devido ao aumento da bilirrubina indireta, pacientes com bilirrubina direta ≤1,5 ​​x LSN são elegível)
   2. ALT e AST ≤3,0 x LSN, ou ≤5,0 x LSN se documentado envolvimento da doença do fígado
5. Função renal adequada a. Depuração de creatinina ≥ 50 ml/min (calculado usando a fórmula CKD-EPI)

6. Função hematológica adequada a. Contagem de plaquetas ≥50 x109/L e hemoglobina ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L). Os requisitos de plaquetas e hemoglobina são independentes de transfusões dentro de 7 dias da avaliação de triagem e da primeira dose dos medicamentos do estudo.

   b. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 0,75 x 109/L. A contagem absoluta de neutrófilos é independente do suporte do fator de crescimento dentro de 7 dias da avaliação de triagem e da primeira dose dos medicamentos do estudo.

7. Capacidade de engolir comprimidos e cumprir o tratamento ambulatorial, monitoramento laboratorial e visita clínica necessária durante a participação no estudo
8. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez de beta gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) no soro ou na urina dentro de 7 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo e devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz durante o estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. Mulheres sem potencial para engravidar são aquelas que estão na pós-menopausa há mais de 2 anos ou que tiveram uma laqueadura bilateral ou histerectomia. Homens que têm parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz durante o estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo

Critério de exclusão:

1. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose dos medicamentos do estudo
2. Infecção sistêmica ativa descontrolada
3. Sorologia positiva conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
4. Infecção ativa por hepatite B (definida como a presença de DNA HBV detectável, antígeno HBe ou antígeno HBs). Pacientes com evidência sorológica de vacinação anterior (HBsAg negativo, anticorpo anti-HBs positivo, anticorpo anti-HBc negativo) são elegíveis. Pacientes que são HBsAg negativos/HBsAb positivos, mas positivos para HBcAb, são elegíveis, desde que o DNA do VHB seja negativo e eles estejam dispostos a tomar profilaxia antiviral apropriada
5. Infecção ativa por hepatite C (definida como RNA de hepatite C detectável no plasma por PCR)
6. Infecção ativa conhecida por citomegalovírus (CMV). Status desconhecido ou negativo são elegíveis
7. Fenômeno autoimune ativo e descontrolado (anemia hemolítica autoimune ou trombocitopenia imune) que requer terapia com esteróides com > 20 mg diários de prednisona ou equivalente ou para o qual uma nova terapia foi introduzida ou a terapia existente foi intensificada nas 4 semanas anteriores à inclusão no estudo para manter hemogramas adequados
8. Doença cardiovascular não controlada clinicamente significativa (≥3 insuficiência cardíaca NYHA, arritmias não controladas ou sintomáticas), ou infarto do miocárdio em 6 meses, ou acidente vascular cerebral em 6 meses, ou sangramento intracraniano em 6 meses antes do início dos medicamentos do estudo

9. Prolongamento do intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTcF) > 470 ms em pelo menos 2/3 eletrocardiogramas (ECGs) consecutivos e QTcF médio > 470 ms em todos os 3 ECGs, durante a Triagem. QTcF é calculado usando a Fórmula de Fridericia (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33) uma. A correção da suspeita de prolongamento do QTcF induzido por drogas pode ser tentada a critério do investigador e somente se for clinicamente seguro fazê-lo com a descontinuação do medicamento causador ou mudança para outro medicamento não conhecido por estar associado ao prolongamento do QTcF.

   b. Correção para bloqueio de ramo subjacente (BBB) ​​permitida. Observação: Pacientes com marcapassos são elegíveis se não tiverem histórico de desmaios ou arritmias clinicamente relevantes durante o uso do marcapasso

10. Gravidez, lactação ou plano de amamentação durante o estudo ou dentro de 6 meses após a última dose do tratamento do estudo
11. Uso concomitante de varfarina ou outro antagonista da vitamina K
12. Tratamento atual com fortes inibidores ou indutores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Um período de eliminação de pelo menos 5 meias-vidas desses agentes após a descontinuação antes da entrada no estudo é necessário (o tratamento com inibidores ou indutores moderados do CYP3A4 não está excluído) a. Devido ao seu efeito no CYP3A4, o uso de qualquer um dos seguintes dentro de 7 dias do início da terapia do estudo ou uso planejado durante a participação no estudo é proibido i. Toranja ou produtos de toranja ii. Laranjas de Sevilha ou produtos de laranjas de Sevilha iii. Carambola
13. Tratamento atual com os seguintes inibidores da gp-P: amiodarona, claritromicina, ciclosporina, eritromicina, cetoconazol e verapamil. É necessário um período de washout de pelo menos 5 meias-vidas do inibidor antes da entrada no estudo.
14. Envolvimento conhecido do sistema nervoso central por LLC/SLL/RT
15. Segunda malignidade ativa, a menos que em remissão e com expectativa de vida > 2 anos, com exceção de pacientes diagnosticados com carcinoma basocelular ou espinocelular da pele ou carcinoma "in situ" do colo do útero ou da mama que são elegíveis mesmo se diagnosticados dentro de 2 anos. Se os pacientes tiverem outra malignidade que foi tratada nos últimos 2 anos, tais pacientes podem ser inscritos, se a probabilidade de necessitar de terapia sistêmica para essa outra malignidade dentro de 2 anos for inferior a 10%, conforme determinado por um especialista nessa malignidade específica em MD Anderson Cancer Center, e após consulta com o Investigador Principal.
16. Restrições de terapia prévia a. Coorte 1 (CLL/SLL) i. Recebimento prévio de terapia com anticorpo monoclonal anti-CD20 para indicação não maligna, inclusive para fenômeno autoimune ii. Recebimento prévio de terapia sistêmica para LLC/SLL b. Coorte 2 (RT) i. Doentes que sofreram um acontecimento hemorrágico grave ou arritmia de grau ≥3 no tratamento anterior com um inibidor de BTK ii. Histórico de transplante alogênico ou autólogo de células-tronco (SCT) ou terapia de células T modificadas por receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dentro de 60 dias da primeira dose dos medicamentos do estudo ou presença de qualquer um dos seguintes, independentemente de SCT e/ou CAR anteriores Tempo de terapia -T:

1. Doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) 2. Citopenia devido à recuperação incompleta da contagem de células sanguíneas após o transplante 3. Necessidade de terapia anticitocina para toxicidade da terapia CAR-T ou sintomas residuais de neurotoxicidade > Grau 1 da terapia CAR-T 4. Terapia imunossupressora contínua (> 20 mg de prednisona ou equivalente diariamente) incluindo profilaxia/tratamento de DECH (inibidores de calcineurina ou ruxolitinibe) iii. Os pacientes devem ter os seguintes períodos de washout antes do planejado Ciclo 1 Dia 1 (C1D1). Além disso, EAs relacionados ao tratamento anterior devem ter recuperado para Grau ≤ 1, com exceção de alopecia e neuropatia periférica de Grau 2.

1. Agentes direcionados, agentes em investigação, anticorpos monoclonais terapêuticos ou quimioterapia citotóxica: 5 meias-vidas ou 2 semanas, o que for menor

1. Tratamento com anticorpos imunoconjugados dentro de 10 semanas antes da randomização
2. Radiação de campo amplo (≥ 30% da medula óssea ou radioterapia cerebral total) deve ser concluída 14 dias antes da inscrição no estudo
3. A radiação paliativa de campo limitado deve ser concluída 7 dias antes da inscrição no estudo.

4. A terapia prévia com venetoclax e obinutuzumabe é permitida, mas Richter não deve ter se desenvolvido enquanto recebia ativamente venetoclax ou obinutuzumabe (a terapia ativa implica ter recebido venetoclax ou obinutuzumabe nos 3 meses anteriores) 17. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente ou excipiente dos medicamentos do estudo 18. Síndrome de má absorção ou outra condição que possa afetar a absorção gastrointestinal dos medicamentos do estudo 19. Recebimento de vacinas de vírus vivos dentro de 4 semanas antes de iniciar os medicamentos do estudo 20. História de diátese hemorrágica