Zeitlich begrenzte Triplett-Kombination von Pirtobrutinib, Venetoclax und Obinutuzumab für Patienten mit therapienaiver chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder Richter-Transformation (RT)

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit der Diagnose einer zuvor unbehandelten CLL/SLL, die die iwCLL 2018-Indikation für eine Behandlung erfüllt (Kohorte 1) oder mit der Diagnose einer zuvor unbehandelten oder rezidivierten/refraktären RT aufgrund von CLL (Kohorte 2). Zuvor unbehandelte Patienten mit RT müssen eine vorherige Therapie gegen CLL erhalten haben.
2. Mindestens 18 Jahre alt
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2

4. Ausreichende Leberfunktion

   1. Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwertes (ULN) oder ≤3 x ULN für Patienten mit Morbus Gilbert oder dokumentierter Leberbeteiligung geeignet)
   2. ALT und AST ≤ 3,0 x ULN oder ≤ 5,0 x ULN bei dokumentierter Leberbeteiligung
5. Ausreichende Nierenfunktion a. Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (berechnet mit CKD-EPI-Formel)

6. Angemessene hämatologische Funktion a. Thrombozytenzahl ≥ 50 x 109/l und Hämoglobin ≥ 8 g/dl (≥ 80 g/l). Der Thrombozyten- und Hämoglobinbedarf ist unabhängig von Transfusionen innerhalb von 7 Tagen nach der Screening-Beurteilung und der ersten Dosis der Studienmedikamente.

   b. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 0,75 x 109/l. Die absolute Neutrophilenzahl ist unabhängig von der Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 7 Tagen nach der Screening-Beurteilung und der ersten Dosis der Studienmedikamente.

7. Fähigkeit, Tabletten zu schlucken und die ambulante Behandlung, Laborüberwachung und den erforderlichen Klinikbesuch für die Dauer der Studienteilnahme einzuhalten
8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente ein negatives Serum- oder Urin-Beta-Human-Choriongonadotropin (β-hCG)-Schwangerschaftstestergebnis haben und sich bereit erklären, während der Studie und für 6 Monate eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Frauen im gebärfähigen Alter sind Frauen, die länger als 2 Jahre postmenopausal sind oder die eine bilaterale Tubenligatur oder Hysterektomie hatten. Männer mit gebärfähigen Partnern müssen zustimmen, während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden

Ausschlusskriterien:

1. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente
2. Unkontrollierte aktive systemische Infektion
3. Bekannte positive Serologie für Human Immunodeficiency Virus (HIV)
4. Aktive Hepatitis-B-Infektion (definiert als Vorhandensein von nachweisbarer HBV-DNA, HBe-Antigen oder HBs-Antigen). Patienten mit serologischem Nachweis einer vorherigen Impfung (HBsAg-negativ, Anti-HBs-Antikörper positiv, Anti-HBc-Antikörper negativ) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die HBsAg-negativ/HBsAb-positiv, aber HBcAb-positiv sind, kommen in Frage, vorausgesetzt, die HBV-DNA ist negativ und sie sind bereit, eine geeignete antivirale Prophylaxe einzunehmen
5. Aktive Hepatitis-C-Infektion (definiert als nachweisbare Hepatitis-C-RNA im Plasma durch PCR)
6. Bekannte aktive Cytomegalovirus (CMV)-Infektion. Unbekannter oder negativer Status sind zulässig
7. Aktives, unkontrolliertes Autoimmunphänomen (autoimmune hämolytische Anämie oder Immunthrombozytopenie), das eine Steroidtherapie mit > 20 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag erfordert oder für das innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss eine neue Therapie eingeführt oder eine bestehende Therapie eskaliert wurde, um ein angemessenes Blutbild aufrechtzuerhalten
8. Klinisch signifikante, unkontrollierte kardiovaskuläre Erkrankung (≥3 NYHA-Herzinsuffizienz, unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien) oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten oder intrakranielle Blutung innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation

9. Verlängerung des herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTcF) > 470 ms bei mindestens 2/3 aufeinanderfolgenden Elektrokardiogrammen (EKGs) und mittleres QTcF > 470 ms bei allen 3 EKGs während des Screenings. QTcF wird anhand der Fridericia-Formel (QTcF) berechnet: QTcF = QT/(RR0,33) a. Eine Korrektur einer vermuteten arzneimittelinduzierten QTcF-Verlängerung kann nach Ermessen des Prüfarztes und nur dann versucht werden, wenn dies klinisch sicher ist, entweder durch Absetzen des betreffenden Arzneimittels oder durch Wechsel zu einem anderen Arzneimittel, von dem nicht bekannt ist, dass es mit einer QTcF-Verlängerung in Zusammenhang steht.

   b. Korrektur für zugrunde liegenden Schenkelblock (BBB) ​​erlaubt. Hinweis: Patienten mit Herzschrittmachern kommen in Frage, wenn bei ihnen während der Verwendung des Herzschrittmachers keine Ohnmacht oder klinisch relevante Arrhythmien aufgetreten sind

10. Schwangerschaft, Stillzeit oder geplantes Stillen während der Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
11. Gleichzeitige Anwendung von Warfarin oder einem anderen Vitamin-K-Antagonisten
12. Aktuelle Behandlung mit starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren oder -Induktoren. Eine Auswaschphase von mindestens 5 Halbwertszeiten dieser Wirkstoffe nach Absetzen vor Studieneintritt ist erforderlich (eine Behandlung mit moderaten CYP3A4-Hemmern oder -Induktoren ist nicht ausgeschlossen) a. Aufgrund ihrer Wirkung auf CYP3A4 ist die Anwendung eines der folgenden Arzneimittel innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studientherapie oder geplanter Anwendung während der Studienteilnahme verboten i. Grapefruit oder Grapefruitprodukte ii. Sevilla-Orangen oder Produkte aus Sevilla-Orangen iii. Sternfrucht
13. Aktuelle Behandlung mit den folgenden P-gp-Inhibitoren: Amiodaron, Clarithromycin, Cyclosporin, Erythromycin, Ketoconazol und Verapamil. Eine Auswaschphase von mindestens 5 Halbwertszeiten des Inhibitors vor Studieneintritt ist erforderlich.
14. Bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems durch CLL/SLL/RT
15. Aktive Zweitmalignome, außer in Remission und mit einer Lebenserwartung von > 2 Jahren, mit Ausnahme von Patienten, bei denen ein Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder ein Karzinom „in situ“ des Gebärmutterhalses oder der Brust diagnostiziert wurde, die auch dann förderfähig sind, wenn die Diagnose innerhalb von 2 Jahren gestellt wird. Patienten mit einer anderen bösartigen Erkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre behandelt wurde, können aufgenommen werden, wenn die Wahrscheinlichkeit, dass eine systemische Therapie für diese andere bösartige Erkrankung innerhalb von 2 Jahren erforderlich ist, weniger als 10 % beträgt, wie von einem Experten für diese bestimmte bösartige Erkrankung bestimmt MD Anderson Cancer Center und nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt.
16. Einschränkungen der vorherigen Therapie a. Kohorte 1 (CLL/SLL) i. Vorheriger Erhalt einer Therapie mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern für nicht maligne Indikation, einschließlich Autoimmunphänomen ii. Vorheriger Erhalt einer systemischen Therapie für CLL/SLL b. Kohorte 2 (RT) i. Patienten, bei denen unter vorheriger Behandlung mit einem BTK-Inhibitor ein schweres Blutungsereignis oder eine Arrhythmie ≥ 3. Grades aufgetreten ist ii. Vorgeschichte einer allogenen oder autologen Stammzelltransplantation (SCT) oder Therapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR-T) innerhalb von 60 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikamente oder Vorhandensein eines der folgenden, unabhängig von vorheriger SCT und / oder CAR -T-Therapie-Timing:

1. Aktive Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) 2. Zytopenie durch unvollständige Wiederherstellung der Blutzellzahl nach der Transplantation 3. Notwendigkeit einer Anti-Zytokin-Therapie wegen Toxizität durch CAR-T-Therapie oder Restsymptome einer Neurotoxizität > Grad 1 durch CAR-T-Therapie 4. Laufende immunsuppressive Therapie (> 20 mg Prednison oder Äquivalent täglich) einschließlich GVHD-Prophylaxe/Behandlung (Calcineurin-Inhibitoren oder Ruxolitinib) iii. Die Patienten müssen vor dem geplanten Zyklus 1 Tag 1 (C1D1) die folgenden Auswaschphasen durchlaufen. Darüber hinaus müssen sich frühere behandlungsbedingte UE auf Grad ≤ 1 erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie Grad 2.

1. Zielgerichtete Wirkstoffe, Prüfpräparate, therapeutische monoklonale Antikörper oder zytotoxische Chemotherapie: 5 Halbwertszeiten oder 2 Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist

1. Behandlung mit immunkonjugierten Antikörpern innerhalb von 10 Wochen vor der Randomisierung
2. Eine Breitfeldbestrahlung (≥ 30 % des Knochenmarks oder Ganzhirnbestrahlung) muss 14 Tage vor Studieneinschluss abgeschlossen sein
3. Die palliative Bestrahlung mit begrenztem Feld muss 7 Tage vor der Aufnahme in die Studie abgeschlossen sein.

iv. Eine vorherige Therapie mit Venetoclax und Obinutuzumab ist zulässig, aber Richter sollte sich nicht während der aktiven Behandlung mit Venetoclax oder Obinutuzumab entwickelt haben (eine aktive Therapie setzt voraus, dass Venetoclax oder Obinutuzumab innerhalb der letzten 3 Monate erhalten wurden) 17. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil oder Hilfsstoff der Studienmedikamente 18. Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die wahrscheinlich die gastrointestinale Resorption der Studienmedikamente beeinflusst 19. Erhalt von Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation 20. Geschichte der Blutungsdiathese