Tijdgebonden tripletcombinatie van pirtobrutinib, venetoclax en obinutuzumab voor patiënten met niet eerder behandelde chronische lymfatische leukemie (CLL) of Richter-transformatie (RT)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met een diagnose van niet eerder behandelde CLL/SLL die voldoet aan de iwCLL 2018-indicatie voor behandeling (cohort 1) of met een diagnose van niet eerder behandelde of recidiverende/refractaire RT als gevolg van CLL (cohort 2). Niet eerder behandelde patiënten met RT moeten eerder zijn behandeld voor CLL.
2. Minstens 18 jaar oud
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0-2

4. Adequate leverfunctie

   1. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of ≤ 3 x ULN voor patiënten met de ziekte van Gilbert of gedocumenteerde ziektebetrokkenheid van de lever verkiesbaar)
   2. ALAT en ASAT ≤3,0 x ULN, of ≤5,0 x ULN indien gedocumenteerde ziektebetrokkenheid van de lever
5. Adequate nierfunctie a. Creatinineklaring ≥ 50 ml/min (berekend met de CKD-EPI-formule)

6. Adequate hematologische functie Aantal bloedplaatjes ≥50 x109/L en hemoglobine ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L). De behoefte aan bloedplaatjes en hemoglobine is onafhankelijk van transfusies binnen 7 dagen na screeningsbeoordeling en eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen.

   b. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 0,75 x 109/L. Het absolute aantal neutrofielen is onafhankelijk van groeifactorondersteuning binnen 7 dagen na screening en de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen.

7. Mogelijkheid om tabletten door te slikken en te voldoen aan poliklinische behandeling, laboratoriummonitoring en vereist bezoek aan de kliniek voor de duur van deelname aan de studie
8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen een negatief serum- of urine-bèta-humaan choriongonadotrofine (β-hCG)-zwangerschapstestresultaat hebben en moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, zijn vrouwen die langer dan 2 jaar postmenopauzaal zijn of die een bilaterale tubaligatie of hysterectomie hebben ondergaan. Mannen die partners hebben die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

Uitsluitingscriteria:

1. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen
2. Ongecontroleerde actieve systemische infectie
3. Bekende positieve serologie voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
4. Actieve hepatitis B-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van detecteerbaar HBV-DNA, HBe-antigeen of HBs-antigeen). Patiënten met serologisch bewijs van eerdere vaccinatie (HBsAg-negatief, anti-HBs-antilichaampositief, anti-HBc-antilichaamnegatief) komen in aanmerking. Patiënten die HBsAg-negatief/HBsAb-positief maar HBcAb-positief zijn, komen in aanmerking, op voorwaarde dat HBV-DNA negatief is en zij bereid zijn passende antivirale profylaxe te nemen
5. Actieve hepatitis C-infectie (gedefinieerd als detecteerbaar hepatitis C-RNA in plasma met PCR)
6. Bekende actieve cytomegalovirus (CMV) infectie. Onbekende of negatieve status komen in aanmerking
7. Actief, ongecontroleerd auto-immuunfenomeen (auto-immuun hemolytische anemie of immuuntrombocytopenie) waarvoor corticosteroïdtherapie met > 20 mg prednison of equivalent per dag nodig is of waarvoor een nieuwe therapie is geïntroduceerd of bestaande therapie is geëscaleerd binnen de 4 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving om voldoende bloedtellingen te behouden
8. Klinisch significante, ongecontroleerde cardiovasculaire ziekte (≥3 NYHA hartfalen, ongecontroleerde of symptomatische aritmieën), of myocardinfarct binnen 6 maanden, of beroerte binnen 6 maanden, of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksgeneesmiddelen

9. Verlenging van het QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTcF) > 470 msec op ten minste 2/3 opeenvolgende elektrocardiogrammen (ECG's), en gemiddelde QTcF > 470 msec op alle 3 ECG's, tijdens screening. QTcF wordt berekend met de formule van Fridericia (QTcF): QTcF = QT/(RR0.33) a. Correctie van vermoede geneesmiddel-geïnduceerde QTcF-verlenging kan worden geprobeerd naar goeddunken van de onderzoeker en alleen als dit klinisch veilig is door ofwel te stoppen met het betreffende geneesmiddel ofwel over te stappen op een ander geneesmiddel waarvan niet bekend is dat het verband houdt met QTcF-verlenging.

   b. Correctie voor onderliggend bundeltakblok (BBB) ​​toegestaan. Opmerking: Patiënten met pacemakers komen in aanmerking als ze geen voorgeschiedenis hebben van flauwvallen of klinisch relevante aritmieën tijdens het gebruik van de pacemaker

10. Zwangerschap, borstvoeding of borstvoeding geven tijdens de studie of binnen 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling
11. Gelijktijdig gebruik van warfarine of een andere vitamine K-antagonist
12. Huidige behandeling met sterke cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-remmers of -inductoren. Een wash-outperiode van ten minste 5 halfwaardetijden van deze middelen na stopzetting vóór deelname aan de studie is vereist (behandeling met matige CYP3A4-remmers of -inductoren is niet uitgesloten). Vanwege hun effect op CYP3A4 is het gebruik van een van de volgende middelen binnen 7 dagen na aanvang van de studietherapie of gepland gebruik tijdens deelname aan de studie verboden i. Grapefruit of grapefruitproducten ii. Sevilla-sinaasappelen of producten van Sevilla-sinaasappelen iii. Stervrucht
13. Huidige behandeling met de volgende P-gp-remmers: amiodaron, claritromycine, ciclosporine, erytromycine, ketoconazol en verapamil. Een uitwasperiode van ten minste 5 halfwaardetijden van de remmer is vereist voordat het onderzoek wordt gestart.
14. Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel door CLL/SLL/RT
15. Actieve tweede maligniteit tenzij in remissie en met levensverwachting > 2 jaar, met uitzondering van patiënten bij wie basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom "in situ" van de cervix of borst is vastgesteld, die in aanmerking komen, zelfs als de diagnose binnen 2 jaar wordt gesteld. Als patiënten een andere maligniteit hebben die in de afgelopen 2 jaar is behandeld, kunnen dergelijke patiënten worden ingeschreven, als de waarschijnlijkheid dat zij binnen 2 jaar systemische therapie nodig hebben voor deze andere maligniteit minder dan 10% is, zoals bepaald door een deskundige op het gebied van die specifieke maligniteit op het MD Anderson Cancer Center, en na overleg met de hoofdonderzoeker.
16. Beperkingen voorafgaande therapie Cohort 1 (CLL/SLL) i. Voorafgaande ontvangst van anti-CD20 monoklonale antilichaamtherapie voor niet-kwaadaardige indicatie, inclusief voor auto-immuunverschijnsel ii. Voorafgaande ontvangst van systemische therapie voor CLL/SLL b. Cohort 2 (RT) i. Patiënten die een ernstige bloeding of aritmie graad ≥ 3 doormaakten bij eerdere behandeling met een BTK-remmer ii. Voorgeschiedenis van allogene of autologe stamceltransplantatie (SCT) of chimere antigeenreceptor-gemodificeerde T-celtherapie (CAR-T) binnen 60 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen of aanwezigheid van een van de volgende, ongeacht eerdere SCT en/of CAR -T therapie timing:

1. Actieve graft-versus-hostziekte (GVHD) 2. Cytopenie door onvolledig herstel van het aantal bloedcellen na transplantatie 3. Noodzaak van anti-cytokinetherapie voor toxiciteit door CAR-T-therapie of resterende symptomen van neurotoxiciteit > Graad 1 van CAR-T-therapie 4. Doorlopende immunosuppressieve therapie (> 20 mg prednison of equivalent per dag) inclusief GVHD profylaxe/behandeling (calcineurineremmers of ruxolitinib) iii. Patiënten moeten de volgende wash-outperioden hebben voorafgaand aan de geplande cyclus 1 dag 1 (C1D1). Bovendien moeten eerdere behandelingsgerelateerde bijwerkingen zijn hersteld tot graad ≤ 1, met uitzondering van alopecia en perifere neuropathie graad 2.

1. Gerichte middelen, onderzoeksagentia, therapeutische monoklonale antilichamen of cytotoxische chemotherapie: 5 halfwaardetijden of 2 weken, afhankelijk van welke korter is

1. Behandeling met immunogeconjugeerde antilichamen binnen 10 weken voorafgaand aan randomisatie
2. Brede veldstraling (≥ 30% van het beenmerg of radiotherapie van de gehele hersenen) moet 14 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving voltooid zijn
3. Palliatieve beperkte veldstraling moet 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving voltooid zijn.

iv. Eerdere therapie met venetoclax en obinutuzumab is toegestaan, maar Richter mag zich niet hebben ontwikkeld terwijl hij actief venetoclax of obinutuzumab kreeg (actieve therapie houdt in dat hij in de voorafgaande 3 maanden venetoclax of obinutuzumab heeft gekregen) 17. Bekende overgevoeligheid voor een bestanddeel of hulpstof van onderzoeksgeneesmiddelen 18. Malabsorptiesyndroom of andere aandoening die de gastro-intestinale absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen waarschijnlijk beïnvloedt 19. Ontvangst van vaccins met levend virus binnen 4 weken voorafgaand aan het starten van de onderzoeksgeneesmiddelen 20. Geschiedenis van bloedingsdiathese