Ограниченная по времени тройная комбинация пиртобрутиниба, венетоклакса и обинутузумаба для пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), ранее не получавшим лечения, или с трансформацией Рихтера (РТ)

Критерии включения:

1. Пациенты с ранее не леченным ХЛЛ/СЛЛ, отвечающие показаниям iwCLL 2018 для лечения (когорта 1), или с диагнозом ранее не леченной или рецидивирующей/рефрактерной ЛТ, вызванной ХЛЛ (когорта 2). Ранее нелеченые пациенты с лучевой терапией должны были пройти предшествующую терапию ХЛЛ.
2. Не моложе 18 лет
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус эффективности 0-2

4. Адекватная функция печени

   1. Общий билирубин ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН) или ≤3 x ВГН для пациентов с болезнью Жильбера или документально подтвержденным поражением печени имеющий право)
   2. АЛТ и АСТ ≤3,0 x ВГН или ≤5,0 x ВГН, если документально подтверждено поражение печени
5. Адекватная функция почек а. Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (рассчитано по формуле CKD-EPI)

6. Адекватная гематологическая функция а. Количество тромбоцитов ≥50 x109/л и гемоглобин ≥ 8 г/дл (≥ 80 г/л). Потребность в тромбоцитах и ​​гемоглобине не зависит от переливаний в течение 7 дней после скрининговой оценки и первой дозы исследуемых препаратов.

   б. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 0,75 x 109/л. Абсолютное количество нейтрофилов не зависит от поддержки фактором роста в течение 7 дней после скрининговой оценки и первой дозы исследуемых препаратов.

7. Способность глотать таблетки и соблюдать амбулаторное лечение, лабораторный мониторинг и обязательное посещение клиники на время участия в исследовании.
8. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в сыворотке или моче в течение 7 дней до первой дозы исследуемых препаратов и должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев. после последней дозы исследуемого препарата. Женщины, не способные к деторождению, — это женщины с постменопаузальным периодом более 2 лет или перенесшие двустороннюю перевязку маточных труб или гистерэктомию. Мужчины, имеющие партнеров детородного возраста, должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до первой дозы исследуемых препаратов
2. Неконтролируемая активная системная инфекция
3. Известный положительный серологический анализ на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
4. Активная инфекция гепатита В (определяемая как наличие обнаруживаемой ДНК HBV, антигена HBe или антигена HBs). Пациенты с серологическими признаками предшествующей вакцинации (отрицательный HBsAg, положительный результат на антитела к HBs, отрицательный результат на антитела к HBc) имеют право на участие. Пациенты с HBsAg-отрицательным/HBsAb-позитивным статусом, но с HBcAb-положительным статусом, имеют право на участие, при условии, что анализ ДНК HBV отрицательный и они готовы пройти соответствующую противовирусную профилактику.
5. Активная инфекция гепатита С (определяемая как определяемая РНК гепатита С в плазме с помощью ПЦР)
6. Известная активная цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция. Неизвестный или отрицательный статус допустимы
7. Активное, неконтролируемое аутоиммунное явление (аутоиммунная гемолитическая анемия или иммунная тромбоцитопения), требующее стероидной терапии с > 20 мг преднизолона или его эквивалента в день, или по поводу которого была введена новая терапия или эскалация существующей терапии в течение 4 недель до включения в исследование для поддержания адекватных показателей крови
8. Клинически значимое неконтролируемое сердечно-сосудистое заболевание (сердечная недостаточность ≥3 NYHA, неконтролируемые или симптоматические аритмии), или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев, или инсульт в течение 6 месяцев, или внутричерепное кровотечение в течение 6 месяцев до начала приема исследуемых препаратов

9. Удлинение интервала QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTcF) > 470 мс по крайней мере на 2/3 последовательных электрокардиограммах (ЭКГ) и среднее значение QTcF > 470 мс на всех 3 ЭКГ во время скрининга. QTcF рассчитывается по формуле Фридериции (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33). а. Коррекция подозреваемого удлинения интервала QTcF, вызванного лекарственными препаратами, может быть предпринята по усмотрению исследователя и только в том случае, если это клинически безопасно, путем отмены препарата-нарушителя или перехода на другой препарат, о котором не известно, что он связан с удлинением интервала QTcF.

   б. Разрешена коррекция основной блокады ножки пучка Гиса (BBB). Примечание. Пациенты с кардиостимуляторами имеют право на участие, если у них в анамнезе не было обмороков или клинически значимых аритмий при использовании кардиостимулятора.

10. Беременность, лактация или план грудного вскармливания во время исследования или в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
11. Одновременный прием варфарина или другого антагониста витамина К
12. Текущее лечение сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Требуется период вымывания, составляющий не менее 5 периодов полувыведения этих агентов после отмены перед включением в исследование (лечение умеренными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не исключается) а. Из-за их влияния на CYP3A4 использование любого из следующих средств в течение 7 дней после начала исследуемой терапии или запланированное использование во время участия в исследовании запрещено i. Грейпфрут или продукты из грейпфрута ii. Апельсины севильи или продукты из апельсинов севильи iii. Звездный фрукт
13. Текущее лечение следующими ингибиторами P-gp: амиодарон, кларитромицин, циклоспорин, эритромицин, кетоконазол и верапамил. Перед включением в исследование требуется период вымывания, составляющий не менее 5 периодов полувыведения ингибитора.
14. Известное поражение центральной нервной системы при CLL/SLL/RT
15. Активное второе злокачественное новообразование, за исключением случаев ремиссии и ожидаемой продолжительности жизни > 2 лет, за исключением пациентов с диагнозом базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи или рак "in situ" шейки матки или молочной железы, которые имеют право на участие, даже если диагноз поставлен в течение 2 лет. Если у пациентов есть другое злокачественное новообразование, которое лечилось в течение последних 2 лет, такие пациенты могут быть включены в исследование, если вероятность потребности в системной терапии этого другого злокачественного новообразования в течение 2 лет составляет менее 10%, как это определено экспертом по этому конкретному злокачественному новообразованию в MD Anderson Cancer Center и после консультации с главным исследователем.
16. Ограничения предшествующей терапии а. Когорта 1 (CLL/SLL) i. Предшествующее получение терапии моноклональными антителами против CD20 по незлокачественным показаниям, в том числе по поводу аутоиммунного феномена ii. Предыдущее получение системной терапии ХЛЛ/СЛЛ b. Когорта 2 (RT) i. Пациенты, перенесшие крупное кровотечение или аритмию ≥3 степени на предшествующем лечении ингибитором BTK ii. История аллогенной или аутологичной трансплантации стволовых клеток (SCT) или терапии Т-клетками, модифицированными химерным антигенным рецептором (CAR-T), в течение 60 дней после первой дозы исследуемых препаратов или наличие любого из следующего, независимо от предшествующей SCT и/или CAR -T время терапии:

1. Активная реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). 2. Цитопения из-за неполного восстановления количества клеток крови после трансплантации. 4. Текущая иммуносупрессивная терапия (> 20 мг преднизолона или его эквивалента ежедневно), включая профилактику/лечение РТПХ (ингибиторы кальциневрина или руксолитиниб) iii. Пациенты должны пройти следующие периоды вымывания перед запланированным циклом 1, день 1 (C1D1). Кроме того, НЯ, связанные с предшествующим лечением, должны были восстановиться до степени ≤ 1, за исключением алопеции и периферической нейропатии 2 степени.

1. Таргетные агенты, исследуемые агенты, терапевтические моноклональные антитела или цитотоксическая химиотерапия: 5 периодов полувыведения или 2 недели, в зависимости от того, что короче.

1. Лечение иммуноконъюгированными антителами в течение 10 недель до рандомизации
2. Широкопольное облучение (≥ 30% костного мозга или лучевая терапия всего головного мозга) должно быть завершено за 14 дней до включения в исследование.
3. Паллиативная ограниченная лучевая терапия должна быть завершена за 7 дней до включения в исследование.

IV. Допускается предшествующая терапия венетоклаксом и обинутузумабом, но Рихтер не должен был развиться при активном приеме венетоклакса или обинутузумаба (активная терапия подразумевает прием венетоклакса или обинутузумаба в течение предшествующих 3 месяцев) 17. Известная гиперчувствительность к любому компоненту или вспомогательному веществу исследуемых препаратов 18. Синдром мальабсорбции или другое состояние, которое может повлиять на всасывание исследуемых препаратов в желудочно-кишечном тракте 19. Получение живых вирусных вакцин в течение 4 недель до начала приема исследуемых препаратов 20. Геморрагический диатез в анамнезе