Pirtobrutinibin, Venetoclaxin ja Obinututsumabin määräaikainen triplettiyhdistelmä potilaille, joilla on aiemmin hoitamaton krooninen lymfosyyttinen leukemia (CLL) tai Richter-transformaatio (RT)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on diagnosoitu aiemmin hoitamaton CLL/SLL, jotka täyttävät iwCLL 2018 hoitoaiheen (kohortti 1) tai joilla on diagnosoitu aiemmin hoitamaton tai uusiutunut/refraktaarinen RT, joka johtuu CLL:stä (kohortti 2). Aiemmin hoitamattomien RT-potilaiden on täytynyt saada aikaisempaa CLL-hoitoa.
2. Vähintään 18-vuotias
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Suorituskyvyn tila 0-2

4. Riittävä maksan toiminta

   1. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 3 x ULN potilailla, joilla on Gilbertin tauti tai dokumentoitu maksan sairaus (potilailla, joilla on kohonnut kokonaisbilirubiini kohonneen epäsuoran bilirubiinin vuoksi, potilaat, joiden suora bilirubiini on ≤ 1,5 x ULN, ovat kelvollinen)
   2. ALAT ja ASAT ≤ 3,0 x ULN tai ≤ 5,0 x ULN, jos dokumentoitu maksan sairaus
5. Riittävä munuaisten toiminta a. Kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (laskettu CKD-EPI-kaavalla)

6. Riittävä hematologinen toiminta a. Verihiutaleiden määrä ≥50 x 109/l ja hemoglobiini ≥ 8 g/dl (≥ 80 g/l). Verihiutale- ja hemoglobiinivaatimukset ovat riippumattomia verensiirroista 7 päivän sisällä seulontaarvioinnista ja ensimmäisestä tutkimuslääkkeiden annoksesta.

   b. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 0,75 x 109/l. Absoluuttinen neutrofiilien määrä on riippumaton kasvutekijän tuesta 7 päivän sisällä seulontaarvioinnista ja ensimmäisestä tutkimuslääkkeiden annoksesta.

7. Kyky niellä tabletteja ja noudattaa avohoitoa, laboratorioseurantaa ja vaadittua klinikkakäyntiä tutkimukseen osallistumisen ajan
8. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan beeta ihmisen koriongonadotropiinin (β-hCG) raskaustestin tulos 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, ja heidän on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan. viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Naiset, jotka eivät voi tulla raskaaksi, ovat naisia, jotka ovat yli 2 vuotta postmenopausaalisessa iässä tai joille on tehty molemminpuolinen munanjohdinsidonta tai kohdunpoisto. Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä oleva kumppani, on suostuttava tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöön tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

1. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta
2. Hallitsematon aktiivinen systeeminen infektio
3. Tunnettu positiivinen serologia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV)
4. Aktiivinen hepatiitti B -infektio (määritelty havaittavan HBV-DNA:n, HBe-antigeenin tai HBs-antigeenin läsnäoloksi). Potilaat, joilla on serologisia todisteita aiemmasta rokotuksesta (HBsAg-negatiivinen, anti-HBs-vasta-ainepositiivinen, anti-HBc-vasta-ainenegatiivinen), ovat kelvollisia. Potilaat, jotka ovat HBsAg-negatiivisia/HBsAb-positiivisia, mutta HBcAb-positiivisia, ovat kelvollisia edellyttäen, että HBV-DNA on negatiivinen ja he ovat valmiita ottamaan asianmukaista antiviraalista estohoitoa
5. Aktiivinen hepatiitti C -infektio (määritelty PCR:llä havaittavaksi C-hepatiitti-RNA:ksi plasmassa)
6. Tunnettu aktiivinen sytomegalovirus (CMV) -infektio. Tuntematon tai negatiivinen tila ovat kelvollisia
7. Aktiivinen, hallitsematon autoimmuuniilmiö (autoimmuuninen hemolyyttinen anemia tai immuuni trombosytopenia), joka vaatii steroidihoitoa, jossa on > 20 mg prednisonia tai vastaavaa vuorokaudessa, tai jolle otettiin käyttöön uusi hoito tai olemassa olevaa hoitoa laajennettiin 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista riittävän verenkuvan ylläpitämiseksi
8. Kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydän- ja verisuonisairaus (≥3 NYHA-sydämen vajaatoiminta, hallitsemattomat tai oireet aiheuttavat rytmihäiriöt) tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä tai aivohalvaus 6 kuukauden sisällä tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista

9. QT-ajan pidentyminen korjattu syke (QTcF) > 470 ms vähintään 2/3 peräkkäisessä EKG:ssä ja keskimääräinen QTcF > 470 ms kaikissa kolmessa EKG:ssä seulonnan aikana. QTcF lasketaan Friderician kaavalla (QTcF): QTcF = QT/(RR0.33) a. Epäillyn lääkkeen aiheuttaman QTcF-ajan pidentymisen korjaamista voidaan yrittää tutkijan harkinnan mukaan ja vain, jos se on kliinisesti turvallista joko lopettamalla loukkaavan lääkkeen käyttö tai vaihtamalla toiseen lääkkeeseen, jonka ei tiedetä liittyvän QTcF-ajan pidentymiseen.

   b. Korjaus alla olevaan nippuhaaralohkoon (BBB) ​​sallittu. Huomautus: Potilaat, joilla on sydämentahdistin, ovat kelvollisia, jos heillä ei ole aiemmin ollut pyörtymistä tai kliinisesti merkittäviä rytmihäiriöitä sydämentahdistimen käytön aikana.

10. Raskaus, imetys tai imettäminen tutkimuksen aikana tai 6 kuukauden sisällä viimeisestä tutkimushoitoannoksesta
11. Varfariinin tai muun K-vitamiiniantagonistin samanaikainen käyttö
12. Nykyinen hoito vahvoilla sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) estäjillä tai indusoereilla. Vähintään 5 puoliintumisajan pituinen huuhtoutumisjakso näiden aineiden käytön lopettamisen jälkeen vaaditaan ennen tutkimukseen osallistumista (hoitoa kohtalaisilla CYP3A4:n estäjillä tai indusoreilla ei ole poissuljettu) a. Johtuen niiden vaikutuksesta CYP3A4:ään, minkä tahansa seuraavista käyttö 7 päivän sisällä tutkimushoidon aloittamisesta tai suunniteltu käyttö tutkimukseen osallistumisen aikana on kielletty i. Greippi tai greippituotteet ii. Sevillan appelsiinit tai tuotteet Sevillan appelsiineista iii. Tähtihedelmä
13. Nykyinen hoito seuraavilla P-gp:n estäjillä: amiodaroni, klaritromysiini, syklosporiini, erytromysiini, ketokonatsoli ja verapamiili. Vähintään 5 inhibiittorin puoliintumisajan pituinen huuhtoutumisaika vaaditaan ennen tutkimukseen tuloa.
14. Tunnettu keskushermoston osallistuminen CLL/SLL/RT
15. Aktiivinen toinen pahanlaatuinen kasvain, ellei remissiossa ja joiden elinajanodote on yli 2 vuotta, lukuun ottamatta potilaita, joilla on diagnosoitu ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä tai kohdunkaulan tai rinnan "in situ" -syöpä ja jotka ovat kelvollisia, vaikka ne diagnosoitiin 2 vuoden sisällä. Jos potilaalla on toinen pahanlaatuinen kasvain, jota on hoidettu viimeisen 2 vuoden aikana, tällaiset potilaat voidaan ottaa mukaan, jos todennäköisyys, että tämä toinen pahanlaatuinen kasvain tarvitsee systeemistä hoitoa kahden vuoden sisällä, on alle 10 % kyseisen pahanlaatuisen kasvaimen asiantuntijan määrittämänä MD Anderson Cancer Center ja päätutkijaa kuultuaan.
16. Aikaisemman hoidon rajoitukset a. Kohortti 1 (CLL/SLL) i. Aiempi anti-CD20-monoklonaalinen vasta-ainehoito ei-pahanlaatuiseen indikaatioon, mukaan lukien autoimmuuniilmiö ii. Ennen systeemisen hoidon saamista CLL/SLL-tautiin b. Kohortti 2 (RT) i. Potilaat, joilla on esiintynyt vakava verenvuoto tai asteen ≥3 rytmihäiriö aiemman BTK-estäjähoidon aikana ii. Aiempi allogeeninen tai autologinen kantasolusiirto (SCT) tai kimeerinen antigeenireseptorimodifioitu T-soluhoito (CAR-T) 60 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta tai jokin seuraavista, aiemmasta SCT:stä ja/tai CAR:sta riippumatta -T-hoidon ajoitus:

1. Aktiivinen graft versus host -sairaus (GVHD) 2. Sytopenia epätäydellisestä verisolumäärän palautumisesta transplantaation jälkeen 3. Antisytokiinihoidon tarve CAR-T-hoidon toksisuuden tai neurotoksisuuden jäännösoireiden vuoksi > Grade 1 CAR-T-hoidosta 4. Meneillään oleva immunosuppressiohoito (> 20 mg prednisonia tai vastaava päivittäin), mukaan lukien GVHD:n esto/hoito (kalsineuriinin estäjät tai ruksolitinibi) iii. Potilailla on oltava seuraavat huuhtoutumisjaksot ennen suunniteltua syklin 1 päivää 1 (C1D1). Lisäksi aikaisempien hoitoon liittyvien haittavaikutusten on oltava toipuneet asteeseen ≤ 1, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja asteen 2 perifeeristä neuropatiaa.

1. Kohdennetut aineet, tutkimusaineet, terapeuttiset monoklonaaliset vasta-aineet tai sytotoksinen kemoterapia: 5 puoliintumisaikaa tai 2 viikkoa sen mukaan, kumpi on lyhyempi

1. Immunokonjugoitu vasta-ainehoito 10 viikon sisällä ennen satunnaistamista
2. Laajakenttäsäteily (≥ 30 % luuytimen tai kokoaivojen sädehoidosta) on suoritettava 14 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista
3. Palliatiivinen rajoitettu kenttäsäteily on suoritettava 7 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

iv. Aiempi hoito venetoklaxilla ja obinututsumabilla on sallittu, mutta Richterin ei pitäisi olla kehittynyt, kun hän saa aktiivisesti venetoklaksia tai obinututsumabia (aktiivinen hoito tarkoittaa venetoklaksia tai obinututsumabia edellisten 3 kuukauden aikana) 17. Tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeiden jollekin komponentille tai apuaineelle 18. Imeytymishäiriö tai muu tila, joka todennäköisesti vaikuttaa tutkimuslääkkeiden imeytymiseen maha-suolikanavasta 19. Elävien virusrokotteiden vastaanottaminen 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista 20. Verenvuotodiateesi historia