Ograniczone czasowo połączenie potrójne pirtobrutynibu, wenetoklaksu i obinutuzumabu u pacjentów z wcześniej nieleczoną przewlekłą białaczką limfocytową (PBL) lub transformacją Richtera (RT)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z rozpoznaniem wcześniej nieleczonej PBL/SLL spełniający wskazania do leczenia w CLL 2018 (kohorta 1) lub z rozpoznaniem wcześniej nieleczonej lub nawracającej/opornej na leczenie RT wynikającej z PBL (kohorta 2). Wcześniej nieleczeni pacjenci z RT musieli otrzymać wcześniejszą terapię z powodu PBL.
2. Co najmniej 18 lat
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stan sprawności 0-2

4. Odpowiednia czynność wątroby

   1. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) lub ≤3 x GGN u pacjentów z chorobą Gilberta lub udokumentowanym zajęciem wątroby przez chorobę wybieralny)
   2. AlAT i AspAT ≤3,0 x GGN lub ≤5,0 x GGN, jeśli udokumentowano zajęcie wątroby przez chorobę
5. Odpowiednia czynność nerek Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (obliczony według wzoru CKD-EPI)

6. Odpowiednia funkcja hematologiczna a. Liczba płytek krwi ≥50 x109/l i stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl (≥ 80 g/l). Zapotrzebowanie na płytki krwi i hemoglobinę jest niezależne od transfuzji w ciągu 7 dni od oceny przesiewowej i pierwszej dawki badanych leków.

   b. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 0,75 x 109/l. Bezwzględna liczba neutrofili jest niezależna od wspomagania czynnikiem wzrostu w ciągu 7 dni od oceny przesiewowej i pierwszej dawki badanych leków.

7. Zdolność do połykania tabletek i przestrzegania warunków leczenia ambulatoryjnego, monitorowania laboratoryjnego i wymaganej wizyty w klinice w czasie trwania udziału w badaniu
8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego beta-gonadotropiny kosmówkowej (β-hCG) w surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków i muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas badania i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, to te, które są po menopauzie dłużej niż 2 lata lub które przeszły obustronne podwiązanie jajowodów lub histerektomię. Mężczyźni, którzy mają partnerki w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

Kryteria wyłączenia:

1. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków
2. Niekontrolowana aktywna infekcja ogólnoustrojowa
3. Znany pozytywny wynik badań serologicznych w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
4. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako obecność wykrywalnego DNA HBV, antygenu HBe lub antygenu HBs). Kwalifikują się pacjenci z serologicznymi dowodami wcześniejszego szczepienia (ujemny HBsAg, dodatni na obecność przeciwciał anty-HBs, ujemny na obecność przeciwciał anty-HBc). Pacjenci, którzy są HBsAg-ujemni/HBsAb-dodatni, ale HBcAb-dodatni kwalifikują się, pod warunkiem, że DNA HBV jest ujemne i są chętni do podjęcia odpowiedniej profilaktyki przeciwwirusowej
5. Czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako wykrywalny RNA wirusa zapalenia wątroby typu C w osoczu metodą PCR)
6. Znana aktywna infekcja wirusem cytomegalii (CMV). Kwalifikują się status nieznany lub negatywny
7. Aktywne, niekontrolowane zjawisko autoimmunologiczne (niedokrwistość hemolityczna autoimmunologiczna lub trombocytopenia immunologiczna) wymagające leczenia sterydami prednizonem lub równoważnikiem w dawce > 20 mg na dobę lub w przypadku którego wprowadzono nową terapię lub eskalowano dotychczasową terapię w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania w celu utrzymania odpowiedniej morfologii krwi
8. Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba sercowo-naczyniowa (niewydolność serca ≥3 według NYHA, niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu) lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy lub udar w ciągu 6 miesięcy lub krwawienie wewnątrzczaszkowe w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem przyjmowania badanych leków

9. Wydłużenie odstępu QT skorygowane o częstość akcji serca (QTcF) > 470 ms na co najmniej 2/3 kolejnych elektrokardiogramów (EKG) i średni odstęp QTcF > 470 ms na wszystkich 3 EKG podczas badania przesiewowego. QTcF oblicza się za pomocą wzoru Fridericia (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33) a. Korektę podejrzewanego polekowego wydłużenia odstępu QTcF można podjąć według uznania badacza i tylko wtedy, gdy jest to klinicznie bezpieczne, po odstawieniu leku lub zmianie leku na inny, o którym nie wiadomo, czy jest związany z wydłużeniem odstępu QTcF.

   b. Dozwolona poprawka na podstawowy blok odnogi pęczka Hisa (BBB). Uwaga: Pacjenci z rozrusznikami serca kwalifikują się, jeśli nie mieli historii omdleń ani klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca podczas używania rozrusznika serca

10. Ciąża, laktacja lub plan karmienia piersią w trakcie badania lub w ciągu 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki badanego leku
11. Jednoczesne stosowanie warfaryny lub innego antagonisty witaminy K
12. Obecne leczenie silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Wymagany jest okres wypłukiwania co najmniej 5 okresów półtrwania tych leków po odstawieniu przed włączeniem do badania (nie wyklucza się leczenia umiarkowanymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4). Ze względu na ich wpływ na CYP3A4 zabronione jest stosowanie któregokolwiek z poniższych w ciągu 7 dni od rozpoczęcia terapii badanej lub planowanego stosowania podczas udziału w badaniu, tj. Grejpfrut lub produkty grejpfrutowe ii. Pomarańcze sewilskie lub produkty z pomarańczy sewilskich iii. Gwiezdny owoc
13. Obecne leczenie następującymi inhibitorami P-gp: amiodaronem, klarytromycyną, cyklosporyną, erytromycyną, ketokonazolem i werapamilem. Wymagany jest okres wymywania wynoszący co najmniej 5 okresów półtrwania inhibitora przed włączeniem do badania.
14. Znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego przez CLL/SLL/RT
15. Aktywny drugi nowotwór złośliwy, o ile nie jest w stanie remisji i z oczekiwaną długością życia > 2 lat, z wyjątkiem pacjentek z rozpoznaniem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka „in situ” szyjki macicy lub piersi, które kwalifikują się, nawet jeśli zostały zdiagnozowane w ciągu 2 lat. Pacjenci z innym nowotworem złośliwym, który był leczony w ciągu ostatnich 2 lat, mogą zostać włączeni do badania, jeśli prawdopodobieństwo konieczności leczenia ogólnoustrojowego w przypadku tego innego nowotworu w ciągu 2 lat jest mniejsze niż 10%, zgodnie z oceną specjalisty ds. MD Anderson Cancer Center i po konsultacji z głównym badaczem.
16. Wcześniejsze ograniczenia terapii a. Kohorta 1 (PBL/SLL) Wcześniejsze poddanie się terapii przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 ze wskazań niezłośliwych, w tym ze względu na zjawisko autoimmunologiczne ii. Uprzednie poddanie się leczeniu systemowemu CLL/SLL b. Kohorta 2 (RT) Pacjenci, u których wystąpiło poważne krwawienie lub arytmia stopnia ≥3 podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BTK ii. Historia allogenicznego lub autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (SCT) lub terapii chimerycznymi limfocytami T zmodyfikowanymi receptorem antygenu (CAR-T) w ciągu 60 dni od pierwszej dawki badanych leków lub obecność któregokolwiek z poniższych, niezależnie od wcześniejszego SCT i/lub CAR -T czas terapii:

1. Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) 2. Cytopenia spowodowana niecałkowitym przywróceniem liczby krwinek po przeszczepie 3. Konieczność leczenia antycytokinowego w przypadku toksyczności terapii CAR-T lub resztkowych objawów neurotoksyczności > Stopień 1. terapii CAR-T 4. Trwająca terapia immunosupresyjna (> 20 mg prednizonu lub równoważna dawka na dobę), w tym profilaktyka/leczenie GVHD (inhibitory kalcyneuryny lub ruksolitynib) iii. Pacjenci muszą mieć następujące okresy wymywania przed planowanym dniem 1 cyklu 1 (C1D1). Ponadto AE związane z wcześniejszym leczeniem musiały ustąpić do stopnia ≤ 1, z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej stopnia 2.

1. Środki celowane, środki badane, terapeutyczne przeciwciała monoklonalne lub chemioterapia cytotoksyczna: 5 okresów półtrwania lub 2 tygodnie, w zależności od tego, który okres jest krótszy

1. Leczenie immunoskoniugowanymi przeciwciałami w ciągu 10 tygodni przed randomizacją
2. Napromienianie szerokim polem (≥ 30% radioterapii szpiku kostnego lub całego mózgu) należy zakończyć 14 dni przed włączeniem do badania
3. Paliatywną ograniczoną radioterapię polową należy zakończyć 7 dni przed włączeniem do badania.

iv. Dozwolona jest wcześniejsza terapia wenetoklaksem i obinutuzumabem, ale Richter nie powinien rozwinąć się podczas aktywnego przyjmowania wenetoklaksu lub obinutuzumabu (aktywna terapia oznacza przyjmowanie wenetoklaksu lub obinutuzumabu w ciągu ostatnich 3 miesięcy) 17. Znana nadwrażliwość na jakikolwiek składnik lub substancję pomocniczą badanych leków 18. Zespół złego wchłaniania lub inny stan, który może wpływać na wchłanianie badanych leków z przewodu pokarmowego 19. Otrzymanie szczepionek zawierających żywe wirusy w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania leków 20. Historia skazy krwotocznej