Combinaison triplet limitée dans le temps de pirtobrutinib, vénétoclax et obinutuzumab pour les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) naïfs de traitement ou de transformation de Richter (RT)

Critère d'intégration:

1. Patients avec un diagnostic de LLC/SLL non précédemment traitée répondant à l'indication iwCLL 2018 pour le traitement (cohorte 1) ou avec un diagnostic de RT non précédemment traitée ou en rechute/réfractaire résultant de la LLC (cohorte 2). Les patients atteints de RT qui n'ont jamais été traités auparavant doivent avoir reçu un traitement antérieur pour la LLC.
2. Au moins 18 ans
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0-2

4. Fonction hépatique adéquate

   1. Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 3 x LSN pour les patients atteints de la maladie de Gilbert ou d'une atteinte hépatique documentée de la maladie (chez les patients présentant une bilirubine totale élevée en raison d'une augmentation de la bilirubine indirecte, les patients présentant une bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN sont admissible)
   2. ALT et AST ≤ 3,0 x LSN, ou ≤ 5,0 x LSN si atteinte documentée de la maladie du foie
5. Fonction rénale adéquate a. Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (calculée à l'aide de la formule CKD-EPI)

6. Fonction hématologique adéquate a. Numération plaquettaire ≥50 x109/L et hémoglobine ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L). Les besoins en plaquettes et en hémoglobine sont indépendants des transfusions dans les 7 jours suivant l'évaluation de dépistage et la première dose des médicaments à l'étude.

   b. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 0,75 x 109/L. Le nombre absolu de neutrophiles est indépendant du facteur de croissance dans les 7 jours suivant l'évaluation de dépistage et la première dose des médicaments à l'étude.

7. Capacité à avaler des comprimés et à se conformer au traitement ambulatoire, à la surveillance en laboratoire et à la visite clinique requise pendant la durée de la participation à l'étude
8. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique ou urinaire à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) dans les 7 jours précédant la première dose de médicaments à l'étude et doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les femmes en âge de procréer sont celles qui sont ménopausées depuis plus de 2 ans ou qui ont subi une ligature bilatérale des trompes ou une hystérectomie. Les hommes qui ont des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude

Critère d'exclusion:

1. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose de médicaments à l'étude
2. Infection systémique active non contrôlée
3. Sérologie positive connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
4. Infection active par l'hépatite B (définie comme la présence d'ADN détectable du VHB, d'antigène HBe ou d'antigène HBs). Les patients présentant des preuves sérologiques de vaccination antérieure (AgHBs négatif, anticorps anti-HBs positif, anticorps anti-HBc négatif) sont éligibles. Les patients qui sont HBsAg négatifs/HBsAb positifs mais HBcAb positifs sont éligibles, à condition que l'ADN du VHB soit négatif et qu'ils acceptent de prendre une prophylaxie antivirale appropriée
5. Infection active par l'hépatite C (définie comme l'ARN de l'hépatite C détectable dans le plasma par PCR)
6. Infection active connue à cytomégalovirus (CMV). Les statuts inconnus ou négatifs sont éligibles
7. Phénomène auto-immun actif et incontrôlé (anémie hémolytique auto-immune ou thrombocytopénie immunitaire) nécessitant une corticothérapie avec> 20 mg par jour de prednisone ou équivalent ou pour lequel un nouveau traitement a été introduit ou un traitement existant a été intensifié dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude pour maintenir une numération globulaire adéquate
8. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative et non contrôlée (insuffisance cardiaque ≥ 3 NYHA, arythmies non contrôlées ou symptomatiques), ou infarctus du myocarde dans les 6 mois, ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois, ou saignement intracrânien dans les 6 mois précédant le début des médicaments à l'étude

9. Allongement de l'intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTcF) > 470 msec sur au moins 2/3 électrocardiogrammes (ECG) consécutifs, et QTcF moyen > 470 msec sur les 3 ECG, pendant le dépistage. QTcF est calculé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) : QTcF = QT/(RR0,33) une. La correction de l'allongement présumé de l'intervalle QTcF induit par le médicament peut être tentée à la discrétion de l'investigateur et uniquement si cela est cliniquement sûr, soit en arrêtant le médicament incriminé, soit en passant à un autre médicament dont on ne sait pas qu'il est associé à l'allongement de l'intervalle QTcF.

   b. Correction autorisée pour le bloc de branche sous-jacent (BBB). Remarque : Les patients porteurs d'un stimulateur cardiaque sont éligibles s'ils n'ont pas d'antécédents d'évanouissement ou d'arythmies cliniquement pertinentes lors de l'utilisation du stimulateur cardiaque

10. Grossesse, allaitement ou plan d'allaitement pendant l'étude ou dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude
11. Utilisation concomitante de warfarine ou d'un autre antagoniste de la vitamine K
12. Traitement en cours par de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Une période de sevrage d'au moins 5 demi-vies de ces agents après l'arrêt avant l'entrée dans l'étude est requise (un traitement avec des inhibiteurs ou des inducteurs modérés du CYP3A4 n'est pas exclu) a. En raison de leur effet sur le CYP3A4, l'utilisation de l'un des éléments suivants dans les 7 jours suivant le début du traitement à l'étude ou l'utilisation prévue pendant la participation à l'étude est interdite i. Pamplemousse ou produits à base de pamplemousse ii. Oranges de Séville ou produits à base d'oranges de Séville iii. Carambole
13. Traitement actuel avec les inhibiteurs de la P-gp suivants : amiodarone, clarithromycine, cyclosporine, érythromycine, kétoconazole et vérapamil. Une période de sevrage d'au moins 5 demi-vies de l'inhibiteur avant l'entrée dans l'étude est requise.
14. Atteinte connue du système nerveux central par LLC/SLL/RT
15. Deuxième tumeur maligne active sauf en rémission et avec une espérance de vie > 2 ans à l'exception des patients diagnostiqués avec un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou un carcinome "in situ" du col de l'utérus ou du sein qui sont éligibles même s'ils ont été diagnostiqués dans les 2 ans. Si les patients ont une autre tumeur maligne qui a été traitée au cours des 2 dernières années, ces patients peuvent être inscrits, si la probabilité de nécessiter un traitement systémique pour cette autre tumeur maligne dans les 2 ans est inférieure à 10 %, tel que déterminé par un expert de cette tumeur maligne particulière à MD Anderson Cancer Center, et après consultation avec le chercheur principal.
16. Restrictions thérapeutiques antérieures a. Cohorte 1 (CLL/SLL) i. Réception préalable d'un traitement par anticorps monoclonaux anti-CD20 pour une indication non maligne, y compris pour un phénomène auto-immun ii. Réception antérieure d'un traitement systémique pour LLC/SLL b. Cohorte 2 (RT) i. Patients ayant présenté un événement hémorragique majeur ou une arythmie de grade ≥3 lors d'un traitement antérieur avec un inhibiteur de la BTK ii. Antécédents de greffe de cellules souches allogéniques ou autologues (SCT) ou de thérapie par cellules T modifiées par le récepteur de l'antigène chimérique (CAR-T) dans les 60 jours suivant la première dose de médicaments à l'étude ou présence de l'un des éléments suivants, indépendamment de SCT et / ou CAR antérieurs -Temps de thérapie T :

1. Maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD) 2. Cytopénie due à une récupération incomplète du nombre de cellules sanguines après la greffe 3. Nécessité d'un traitement anti-cytokine pour la toxicité de la thérapie CAR-T ou des symptômes résiduels de neurotoxicité> Grade 1 de la thérapie CAR-T 4. Traitement immunosuppresseur en cours (> 20 mg de prednisone ou équivalent par jour), y compris prophylaxie/traitement de la GVHD (inhibiteurs de la calcineurine ou ruxolitinib) iii. Les patients doivent avoir les périodes de sevrage suivantes avant le jour 1 du cycle 1 prévu (C1D1). De plus, les EI liés au traitement antérieur doivent avoir récupéré à un grade ≤ 1, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique de grade 2.

1. Agents ciblés, agents expérimentaux, anticorps monoclonaux thérapeutiques ou chimiothérapie cytotoxique : 5 demi-vies ou 2 semaines, selon la période la plus courte

1. Traitement par anticorps immunoconjugués dans les 10 semaines précédant la randomisation
2. La radiothérapie à champ large (≥ 30 % de la moelle osseuse ou de la radiothérapie du cerveau entier) doit être effectuée 14 jours avant l'inscription à l'étude
3. La radiothérapie palliative à champ limité doit être terminée 7 jours avant l'inscription à l'étude.

iv. Un traitement antérieur par le vénétoclax et l'obinutuzumab est autorisé, mais Richter ne doit pas s'être développé alors qu'il recevait activement du vénétoclax ou de l'obinutuzumab (le traitement actif implique d'avoir reçu du vénétoclax ou de l'obinutuzumab au cours des 3 mois précédents) 17. Hypersensibilité connue à tout composant ou excipient des médicaments à l'étude 18. Syndrome de malabsorption ou autre affection susceptible d'affecter l'absorption gastro-intestinale des médicaments à l'étude 19. Réception de vaccins à virus vivants dans les 4 semaines précédant le début des médicaments à l'étude 20. Antécédents de diathèse hémorragique