En eksperimentel medicinsk dechiffrering af en minimumskorrelation af cellulær immunitet

Kriterier for rekruttering og rekruttering: Emner vil blive rekrutteret fra SingHealth Investigational Medicine Unit (IMU) database med sunde frivillige og rekrutteringsplakater. Emner vil få udleveret en kopi af deltagerinformationen og formularen til informeret samtykke til at læse ved deres ankomst. En orienteringssession om undersøgelsen vil blive gennemført af investigator. Derefter vil forsøgspersoner blive ført ind i et privat rum, hvor informeret samtykke indhentes, og hvor spørgsmål om undersøgelsen frit kan stilles. Forsøgspersonerne vil ikke skynde sig at træffe en beslutning om at deltage i undersøgelsen. De vil blive opfordret til at tale med deres familiemedlemmer om deltagelse i undersøgelsen; og lov til at udsætte deres beslutning (uden nogen fordomme) om at deltage til efter drøftelse med deres familiemedlemmer.

Screeningsbesøg og -procedurer: Emner vil blive rekrutteret via SingHealth Investigational Medicine Unit (IMU). Der vil blive indhentet informeret skriftligt samtykke fra forsøgspersoner, der opfylder kriterierne for tilmelding. Alle forsøgspersoner med samtykke vil gennemgå screening, som omfatter fysisk undersøgelse, fuld blodtælling, leverfunktionstest, anti-dengue antistoffer ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) og uringraviditetstest (for kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder).

En uringraviditetstest vil blive udført ved screening og på vaccinationsdagen (dag 0 og dag 28) for kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder. Kun dem med en negativ uringraviditetstest vil blive anset for at være berettiget til undersøgelsen, forudsat at andre berettigelseskriterier er opfyldt.

Både mandlige (hvis han har en partner i den fødedygtige alder) og kvindelige forsøgspersoner (i den fødedygtige alder) skal acceptere at bruge passende og pålidelige præventionsforanstaltninger (f.eks. sæddræbende midler, kondomer, p-piller) eller praktisere afholdenhed i 10 dage efter vaccination.

Studiebesøg og -procedurer: 58 forsøgspersoner vil blive randomiseret i 1 af 2 arme (arm B1 og arm B2) i et forhold på 1:1 på en dobbeltblind måde. Forsøgspersoner i arm B1 vil modtage JE-YF17D-vaccine (Imojev, Sanofi Pasteur) på dag 0 efterfulgt af YF17D-vaccine (Stamaril, Sanofi Pasteur) på dag 28. Emner i arm B2 vil modtage Stamaril på dag 0 efterfulgt af Imojev på dag 28. Arm B3 vil blive udført som et separat enkeltarms open label design i 14 emner. Forsøgspersoner i arm B3 vil modtage inaktiveret JE-vaccine (Ixiaro, Valneva) på dag 0 efterfulgt af Stamaril på dag 28. Studiebesøg i alle arme vil finde sted på dag 0, 4, 7, 10, 14, 28, 29, 32, 35, 38, 42, 58. Ved hvert studiebesøg vil der blive udført fysisk undersøgelse, vitale tegn og forskningsblodprøvetagning. På dag 0 og dag 28 vil der blive taget blodprøver før vaccination.

Afsluttende studiebesøg: Sidste studiebesøg vil være på dag 58 post-studie vaccination.

Efterstudieopfølgning og procedurer: Der er ingen krav om efterstudieopfølgning eller procedurer.

Sikkerhedsovervågningsplan: Undersøgelsen kan evalueres af offentlige inspektører/tilsynsmyndigheder, som skal have adgang til e-CRF'er, kildedokumenter og andre undersøgelsesfiler. Inspektørerne vil gennemgå CRF'er og sammenligne dem med kildedokumenter for at verificere nøjagtig og fuldstændig indsamling af data og bekræfte, at undersøgelsen udføres i overensstemmelse med protokollen, ICH Good Clinical Practices (ICH-GCP) og alle gældende regler.

På ethvert tidspunkt efter vaccination vil alle forsøgspersoner blive trænet i at observere for systemiske AE'er. En dagbog vil også blive givet til forsøgspersonerne for at registrere sådanne begivenheder, hvis de skulle forekomme i denne periode. Hvis de udvikler systemiske symptomer, der kræver intervention, vil de rapportere til undersøgelsesstedet til medicinsk vurdering og modtage den passende behandling. Varigheden af ​​symptomer vil blive registreret. Enhver samtidig medicinbrug i denne periode vil også blive registreret.

Under undersøgelsen vil fuld historieoptagelse og fysisk undersøgelse blive udført ved både planlagte og ikke-planlagte besøg. Der vil kun blive foretaget en fuldstændig fysisk undersøgelse ved screeningsbesøget, mens der vil blive foretaget en kort fysisk undersøgelse ved alle efterfølgende besøg. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), der rutinemæssigt anvendes i kliniske forsøg, vil blive brugt til at definere AE-terminologi og sværhedsgrad. Håndtering af AE'er er efter undersøgelsesteamets PI'er og co-I'er, styret af sværhedsgrad og klinisk indikation for intervention. Al medicin, der er ordineret til behandling af AE'er, vil blive dokumenteret i den kliniske journal for medicin/samtidig medicinering. Detaljer om AE-hændelsesterminologi, dato og klokkeslæt for hændelsens start og afslutning, sværhedsgrad, brug af CTCAE eller behandling, indvirkning på arbejdet og for fortsættelsen af ​​undersøgelsen og det endelige resultat af hændelsen vil blive registreret på case-rapporten indtil løsning af begivenheden.

Datakvalitetssikring: PI'erne og co-I'erne vil regelmæssigt gennemgå undersøgelsen med henblik på data- og sikkerhedsovervågning. Interne kvalitetstjek vil blive udført af to CRC'er, som er medlemmer af undersøgelsesteamet. De data, der indtastes af en CRC, vil blive kontrolleret af en anden ved hjælp af kildedokumenterne. Undersøgelsen kan også vælges til overvågning af SingHealth Office of Research Integrity and Compliance (ORIC) eller evalueres af offentlige inspektører/regulerende myndigheder, som skal have adgang til e-CRF'er, kildedokumenter og andre undersøgelsesfiler. Monitorerne/inspektørerne kan gennemgå CRF'er og sammenligne dem med kildedokumenter for at verificere nøjagtig og fuldstændig indsamling af data og bekræfte, at undersøgelsen udføres i overensstemmelse med protokollen, ICH-Good Clinical Practices (ICH-GCP) og alle gældende regler.

Dataindtastning og lagring: Alle deltagers data vil blive afidentificeret ved rekruttering. Papirkopierede forskningsdataindsamlingsformularer såsom CRF'er, logfiler og dagbøger vil blive opbevaret i Investigator's Site File og opbevaret i SingHealth IMU under lås og slå, kun tilgængelig for delegerede undersøgelsesteammedlemmer.

Direkte datafangst af demografiske og kliniske data vil blive fanget på kildedokumenter. Identifikatorer vil blive opbevaret i en separat fil på et andet kontor, og der vil blive gjort alt for at beskytte deltagernes privatliv. De data, der skal analyseres, vil kun indeholde afidentificerede data. Der vil blive brugt et elektronisk datafangstsystem. Alle elektroniske data vil være beskyttet med adgangskode og kan kun tilgås af undersøgelsesteammedlemmer. Prøver, testresultater eller patogendata vil blive opbevaret på Duke-NUS EID-laboratorium i en selvstændig pc, hvorved adgangen er beskyttet med adgangskode.

Bestemmelse af prøvestørrelse: For at påvise en effektstørrelse på 0,8 SD i middel viræminiveau på log(10) skala mellem første og anden med den samme vaccine - første dosis af vil blive analyseret mod dem, der fik YF17D efter JE-YF17D og omvendt - en stikprøvestørrelse på 25 pr. gruppe vil give 80 % effekt ved 5 % dobbeltsidet type 1 fejlrate. For at give mulighed for 10 % tidligt frafald er en samlet stikprøvestørrelse på 28 pr. gruppe for arm B1 og B2 målrettet. For arm B3, som er kontrolgruppen, vil en stikprøvestørrelse på 14 blive brugt.

Statistisk og analytisk plan: Distributionsdiagnostiske plots vil blive brugt til at undersøge formen af ​​fordelinger af T-celletal umiddelbart før udfordringsvaccinationen og den efterfølgende vaccineviræmi. Parametriske (t-test) eller ikke-parametriske (Mann-Whitney U) procedurer vil blive brugt til at vurdere forskellene i T-celletal og de forskellige målte variabler såsom viræmi, antistoftitre og cytokinniveauer. Pearsons eller Spearmans korrelationskoefficienter vil efter behov blive brugt til at undersøge sammenhængen mellem T-celleniveauer og disse variable.

Hyppigheden af ​​rapporterede symptomer og typen af ​​symptomer vil først blive analyseret ved at bestemme medianen og interkvartilintervallerne. Vi vil derefter analysere, hvordan den første vaccination påvirker det symptomatiske resultat af udfordringsvaccinationen ved hjælp af 2x2-tabeller og chi square-analyse eller Fishers eksakte test, alt efter hvad der er passende. Parametriske (t-test) eller ikke-parametriske (Mann-Whitney U) procedurer vil blive brugt til at vurdere forskellene i pre-challenge virus-specifikke T-celletal blandt dem med symptomer og dem uden.

Test, som vil blive udført på blodprøverne: DENV IgG ELISA, FBC, Leverpanel, Viræmi (NS5 PCR), cytokiner, Anti-NS1 Ab, T-celleundersøgelser (AIM, ELLISPOT, ELLA), BCR-sekventering, PRNT og gen udtryk.