Medycyna eksperymentalna rozszyfrowuje minimalny korelat odporności komórkowej

Kryteria rekrutacji i proces rekrutacji: Pacjenci będą rekrutowani z bazy danych zdrowych ochotników SingHealth Investigational Medicine Unit (IMU) i plakatów rekrutacyjnych. Uczestnicy otrzymają kopię informacji o uczestniku i formularz świadomej zgody do przeczytania po przybyciu. Sesja informacyjna dotycząca badania zostanie przeprowadzona przez badacza. Następnie osoby badane zostaną wprowadzone do prywatnego pokoju, w którym uzyskuje się świadomą zgodę i gdzie można swobodnie zadawać pytania dotyczące badania. Osoby badane nie będą zmuszane do podejmowania decyzji o udziale w badaniu. Będą zachęcani do rozmowy z członkami rodziny na temat udziału w badaniu; i mogli odroczyć swoją decyzję (bez żadnych uszczerbków) o udziale do czasu omówienia z członkami ich rodzin.

Wizyty i procedury przesiewowe: Pacjenci będą rekrutowani za pośrednictwem Jednostki Medycyny Śledczej SingHealth (IMU). Świadoma pisemna zgoda będzie wymagana od osób, które spełniają kryteria rejestracji. Wszystkie osoby, które wyrażą zgodę, zostaną poddane badaniu przesiewowemu, które obejmuje badanie fizykalne, pełną morfologię krwi, badanie czynnościowe wątroby, test ELISA na obecność przeciwciał przeciwko dendze (test immunoenzymatyczny) oraz test ciążowy z moczu (dla kobiet w wieku rozrodczym).

Test ciążowy z moczu zostanie wykonany podczas badania przesiewowego oraz w dniu szczepienia (dzień 0 i dzień 28) u kobiet w wieku rozrodczym. Tylko osoby z ujemnym wynikiem testu ciążowego z moczu zostaną uznane za kwalifikujące się do badania, pod warunkiem spełnienia innych kryteriów kwalifikacyjnych.

Zarówno mężczyzna (jeśli ma partnera w wieku rozrodczym), jak i kobieta (w wieku rozrodczym) muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich i niezawodnych metod antykoncepcji (np. środki plemnikobójcze, prezerwatywy, tabletki antykoncepcyjne) lub zachować abstynencję przez 10 dni po szczepieniu.

Wizyty studyjne i procedury: 58 pacjentów zostanie losowo przydzielonych do 1 z 2 ramion (Ramię B1 i Ramię B2) w stosunku 1:1, metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci w ramieniu B1 otrzymają szczepionkę JE-YF17D (Imojev, Sanofi Pasteur) w dniu 0, a następnie szczepionkę YF17D (Stamaril, Sanofi Pasteur) w dniu 28. Pacjenci w grupie B2 otrzymają Stamaril w dniu 0, a następnie Imojev w dniu 28. Ramię B3 zostanie przeprowadzone jako osobny, jednoramienny projekt otwartej etykiety u 14 osób. Pacjenci w ramieniu B3 otrzymają inaktywowaną szczepionkę JE (Ixiaro, Valneva) w dniu 0, a następnie Stamaril w dniu 28. Wizyty studyjne we wszystkich grupach odbędą się w dniach 0, 4, 7, 10, 14, 28, 29, 32, 35, 38, 42, 58. Podczas każdej wizyty studyjnej przeprowadzane będzie badanie fizykalne, badanie parametrów życiowych i pobieranie krwi do celów badawczych. W dniu 0 i dniu 28 przed szczepieniem zostanie pobrane próbki krwi.

Ostatnia wizyta w ramach badania: Ostatnia wizyta w ramach badania odbędzie się w 58. dniu po szczepieniu w ramach badania.

Obserwacja i procedury po badaniu: Nie ma wymogu kontynuacji ani procedur po badaniu.

Plan monitorowania bezpieczeństwa: Badanie może zostać ocenione przez inspektorów rządowych/organy regulacyjne, którym należy zapewnić dostęp do e-CRF, dokumentów źródłowych i innych plików badawczych. Inspektorzy dokonają przeglądu CRF i porównają je z dokumentami źródłowymi, aby zweryfikować poprawność i kompletność zebranych danych oraz potwierdzić, że badanie jest prowadzone zgodnie z protokołem, Dobrymi Praktykami Klinicznymi ICH (ICH-GCP) i wszystkimi obowiązującymi przepisami.

W dowolnym momencie po szczepieniu wszyscy uczestnicy zostaną przeszkoleni w zakresie obserwacji ogólnoustrojowych zdarzeń niepożądanych. Osobom badanym zostanie również przekazany dziennik, w którym będą odnotowywać takie zdarzenia, jeśli wystąpią one w tym okresie. Jeśli wystąpią u nich objawy ogólnoustrojowe wymagające interwencji, zgłoszą się do ośrodka badawczego w celu oceny medycznej i poddania odpowiedniej terapii. Czas trwania objawów zostanie odnotowany. Każde jednoczesne stosowanie leków w tym okresie również zostanie odnotowane.

Podczas badania, zarówno podczas planowanych, jak i nieplanowanych wizyt, zostanie przeprowadzony pełny wywiad i badanie fizykalne. Pełne badanie fizykalne zostanie przeprowadzone tylko podczas wizyty przesiewowej, podczas gdy krótkie badanie fizykalne zostanie przeprowadzone podczas wszystkich kolejnych wizyt. W celu zdefiniowania terminologii i ciężkości AE zostaną wykorzystane wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych (CTCAE), rutynowo stosowane w badaniach klinicznych. Zarządzanie zdarzeniami niepożądanymi leży w gestii zespołu badawczego PI i co-Is, kierując się ciężkością i klinicznymi wskazaniami do interwencji. Wszystkie leki przepisane w leczeniu zdarzeń niepożądanych będą udokumentowane w dokumentacji klinicznej leku/leku towarzyszącego. Szczegóły dotyczące terminologii zdarzenia AE, daty i godziny rozpoczęcia i zakończenia zdarzenia, ciężkości, zastosowania CTCAE lub zastosowanego leczenia, wpływu na pracę i kontynuację badania oraz ostatecznego wyniku zdarzenia zostaną zapisane w opisie przypadku aż do rozwiązania wydarzenia.

Zapewnienie jakości danych: PI i Współpracownicy będą okresowo przeglądać badanie pod kątem monitorowania danych i bezpieczeństwa. Wewnętrzne kontrole jakości będą przeprowadzane przez dwie CRC będące członkami zespołu badawczego. Dane wprowadzone przez jeden CRC zostaną sprawdzone przez inny przy użyciu dokumentów źródłowych. Badanie może również zostać wybrane do monitorowania przez SingHealth Office of Research Integrity and Compliance (ORIC) lub ocenione przez rządowych inspektorów/organy regulacyjne, którym należy zezwolić na dostęp do e-CRF, dokumentów źródłowych i innych plików badawczych. Monitorujący/inspektorzy mogą przeglądać CRF i porównywać je z dokumentami źródłowymi, aby zweryfikować poprawność i kompletność zebranych danych oraz potwierdzić, że badanie jest prowadzone zgodnie z protokołem, ICH-Good Clinical Practices (ICH-GCP) i wszystkimi obowiązującymi przepisami.

Wprowadzanie i przechowywanie danych: Wszystkie dane uczestnika zostaną pozbawione elementów umożliwiających identyfikację podczas rekrutacji. Formularze zbierania danych badawczych w formie papierowej, takie jak CRF, dzienniki i dzienniki, będą przechowywane w pliku witryny badacza i przechowywane w SingHealth IMU pod kluczem, dostępnym tylko dla delegowanych członków zespołu badawczego.

Bezpośrednie przechwytywanie danych demograficznych i klinicznych zostanie przechwycone w dokumentach źródłowych. Identyfikatory będą przechowywane w oddzielnym pliku w innym biurze i dołożone zostaną wszelkie starania w celu ochrony prywatności uczestników. Dane do analizy będą zawierać wyłącznie dane pozbawione elementów umożliwiających identyfikację. Zastosowany zostanie elektroniczny system zbierania danych. Wszystkie dane elektroniczne będą chronione hasłem i będą dostępne tylko dla członków zespołu badawczego. Próbki, wyniki testów lub dane dotyczące patogenów będą przechowywane w laboratorium Duke-NUS EID na samodzielnym komputerze, do którego dostęp jest chroniony hasłem.

Określenie wielkości próby: Aby wykryć wielkość efektu 0,8 SD w średnim poziomie wiremii w skali log(10) między pierwszą a drugą z tą samą szczepionką – pierwsza dawka zostanie przeanalizowana w stosunku do tych, którzy otrzymali YF17D po JE-YF17D i odwrotnie - wielkość próby 25 na grupę zapewni 80% mocy przy 5% dwustronnym poziomie błędu typu 1. Aby uwzględnić 10% wczesnych rezygnacji, docelowa jest całkowita wielkość próby 28 na grupę dla Grupy B1 i B2. Dla ramienia B3, które jest grupą kontrolną, zostanie użyta próbka o wielkości 14.

Plan statystyczny i analityczny: Dystrybucyjne wykresy diagnostyczne zostaną wykorzystane do zbadania kształtu rozkładów liczby limfocytów T bezpośrednio przed szczepieniem prowokacyjnym i następczą wiremią poszczepienną. Procedury parametryczne (test t) lub nieparametryczne (U Manna-Whitneya) zostaną wykorzystane do oceny różnic w liczbie limfocytów T i różnych mierzonych zmiennych, takich jak wiremia, miana przeciwciał i poziomy cytokin. Stosowane będą odpowiednio współczynniki korelacji Pearsona lub Spearmana do zbadania związku między poziomami limfocytów T a tymi zmiennymi.

Częstość zgłaszanych objawów i rodzaj objawów zostaną najpierw przeanalizowane przez określenie mediany i przedziałów międzykwartylowych. Następnie przeanalizujemy, w jaki sposób pierwsze szczepienie wpływa na objawowy wynik szczepienia prowokacyjnego, używając tabel 2x2 i analizy chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera, w zależności od tego, który jest odpowiedni. Procedury parametryczne (test t) lub nieparametryczne (U Manna-Whitneya) zostaną zastosowane do oceny różnic w liczbie limfocytów T swoistych dla wirusa przed prowokacją wśród osób z objawami i bez.

Testy, które zostaną wykonane na próbkach krwi: DENV IgG ELISA, FBC, panel wątrobowy, wiremia (NS5 PCR), cytokiny, anty-NS1 Ab, badania limfocytów T (AIM, ELLISPOT, ELLA), sekwencjonowanie BCR, PRNT i gen wyrażenie.