Kokeellinen lääketieteellinen salaus soluimmuniteetin vähimmäiskorrelaatista

Rekrytointi- ja rekrytointiprosessin kriteerit: Tutkittavat rekrytoidaan SingHealth Investigational Medicine Unit (IMU) terveiden vapaaehtoisten tietokannasta ja rekrytointijulisteista. Koehenkilöille annetaan kopio osallistujatieto- ja suostumuslomakkeesta luettavaksi heidän saapuessaan. Tutkija pitää tutkimuksesta tiedotustilaisuuden. Tämän jälkeen koehenkilöt ohjataan yksityiseen huoneeseen, jossa hankitaan tietoinen suostumus ja jossa tutkimukseen liittyviä kysymyksiä voidaan esittää vapaasti. Koehenkilöitä ei kiirehdi tekemään päätöstä osallistua tutkimukseen. Heitä rohkaistaan ​​puhumaan perheenjäsenilleen tutkimukseen osallistumisesta; ja he saivat lykätä päätöstään osallistua (ilman mitään rajoituksia) siihen asti, kun heidän perheenjäsentensä kanssa on keskusteltu.

Seulontakäynnit ja -menettelyt: Tutkittavat rekrytoidaan SingHealth Investigational Medicine Unit (IMU) -yksikön kautta. Ilmoittautumiskriteerit täyttäviltä koehenkilöiltä pyydetään tietoinen kirjallinen suostumus. Kaikille suostumuksen saaneille koehenkilöille tehdään seulonta, joka sisältää fyysisen tutkimuksen, täyden verenkuvan, maksan toimintatestin, anti-dengue-vasta-aineiden ELISA-testin (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) ja virtsaraskaustestin (hedelmällisessä iässä oleville naisille).

Naispuolisille, jotka voivat tulla raskaaksi, tehdään virtsaraskaustesti seulonnassa ja rokotuspäivänä (päivä 0 ja päivä 28). Vain ne, joiden virtsan raskaustesti on negatiivinen, katsotaan kelpaaviksi tutkimukseen edellyttäen, että muut kelpoisuuskriteerit täyttyvät.

Sekä miehen (jos hänellä on hedelmällisessä iässä oleva kumppani) että naispuolisten (hedelmällisessä iässä olevien) on suostuttava käyttämään riittäviä ja luotettavia ehkäisymenetelmiä (esim. spermisidit, kondomit, ehkäisypillerit) tai pidättäytyä 10 päivän ajan rokotuksen jälkeen.

Opintokäynnit ja menettelyt: 58 koehenkilöä satunnaistetaan kahteen haaraan (käsivarsi B1 ja käsivarsi B2) suhteessa 1:1 kaksoissokkomenetelmällä. Käsivarren B1 koehenkilöt saavat JE-YF17D-rokotteen (Imojev, Sanofi Pasteur) päivänä 0 ja sen jälkeen YF17D-rokotteen (Stamaril, Sanofi Pasteur) päivänä 28. Käsivarren B2 koehenkilöt saavat Stamarilin päivänä 0 ja Imojevin päivänä 28. Varsi B3 suoritetaan erillisenä yksihaaraisena avoimena suunnitteluna 14 aiheessa. Käsivarren B3 koehenkilöt saavat inaktivoidun JE-rokotteen (Ixiaro, Valneva) päivänä 0 ja Stamarilin päivänä 28. Opintokäynnit kaikissa käsissä tapahtuu päivinä 0, 4, 7, 10, 14, 28, 29, 32, 35, 38, 42, 58. Jokaisella opintokäynnillä tehdään fyysinen tarkastus, elintoiminnot ja tutkimusverinäyte. Päivänä 0 ja päivänä 28 verinäyte otetaan ennen rokotusta.

Viimeinen opintokäynti: Viimeinen tutkimuskäynti on päivänä 58 tutkimuksen jälkeisenä rokotuksena.

Tutkimuksen jälkeinen seuranta ja menettelyt: Tutkimuksen jälkeistä seurantaa tai menettelyjä ei vaadita.

Turvallisuuden seurantasuunnitelma: Valtion tarkastajat/sääntelyviranomaiset voivat arvioida tutkimuksen, joille on annettava pääsy e-CRF:iin, lähdeasiakirjoihin ja muihin tutkimustiedostoihin. Tarkastajat tarkistavat CRF:t ja vertaavat niitä lähdeasiakirjoihin varmistaakseen tarkan ja täydellisen tiedonkeruun ja varmistaakseen, että tutkimus suoritetaan protokollan, ICH-GCP:n (ICH Good Clinical Practices) ja kaikkien sovellettavien määräysten mukaisesti.

Milloin tahansa rokotuksen jälkeen kaikki koehenkilöt koulutetaan tarkkailemaan systeemisiä haittavaikutuksia. Koehenkilöille annetaan myös päiväkirja tällaisten tapahtumien kirjaamiseksi, jos niitä tapahtuu tänä aikana. Jos heille kehittyy väliintuloa vaativia systeemisiä oireita, he ilmoittautuvat tutkimuspaikalle lääketieteellistä arviointia varten ja saavat asianmukaista hoitoa. Oireiden kesto kirjataan. Myös mahdollinen samanaikainen lääkkeiden käyttö tänä aikana kirjataan.

Tutkimuksen aikana suoritetaan täydellinen historianotto ja fyysinen tarkastus sekä aikataulun mukaisilla että suunnittelemattomilla käynneillä. Täydellinen fyysinen tarkastus tehdään vain seulontakäynnillä, kun taas lyhyt fyysinen tarkastus tehdään kaikilla myöhemmillä käynneillä. Kliinisissä tutkimuksissa rutiininomaisesti käytettyä haittatapahtumien yleistä terminologiakriteeriä (CTCAE) käytetään AE-terminologian ja vakavuuden määrittelemiseen. AE-tapausten hallinta on tutkimusryhmän PI:n ja rinnakkaispotilaiden harkinnassa, ja sitä ohjaavat toimenpiteen vakavuus ja kliininen indikaatio. Kaikki AE-tapausten hoitoon määrätyt lääkkeet dokumentoidaan lääkityksen/samanaikaisen lääkityksen kliinisen tietueen lomakkeeseen. Yksityiskohdat AE-tapahtuman terminologiasta, tapahtuman alkamis- ja päättymispäivämäärä ja -aika, vakavuus, CTCAE:n tai annetun hoidon käyttö, vaikutus työhön ja tutkimuksen jatkamiseen sekä tapahtuman lopullinen tulos kirjataan tapausraporttiin ratkaisuun asti tapahtumasta.

Tietojen laadunvarmistus: PI ja Co-I tarkastelevat tutkimusta säännöllisesti tietojen ja turvallisuuden seurantaa varten. Sisäiset laatutarkastukset suorittaa kaksi CRC:tä, jotka ovat tutkimusryhmän jäseniä. Yhden CRC:n syöttämät tiedot tarkistaa toinen lähdedokumenttien avulla. SingHealth Office of Research Integrity and Compliance (ORIC) voi myös valita tutkimuksen seurantaan, tai valtion tarkastajat/sääntelyviranomaiset voivat arvioida tutkimuksen, joille on annettava pääsy e-CRF:iin, lähdeasiakirjoihin ja muihin tutkimustiedostoihin. Monitorit/tarkastajat voivat tarkistaa CRF:t ja verrata niitä lähdeasiakirjoihin varmistaakseen tarkan ja täydellisen tiedonkeruun ja varmistaakseen, että tutkimus suoritetaan protokollan, ICH-Good Clinical Practices (ICH-GCP) ja kaikkien sovellettavien määräysten mukaisesti.

Tietojen syöttö ja tallennus: Kaikki osallistujan tiedot poistetaan henkilöllisyydestä rekrytoinnin yhteydessä. Painetut tutkimustiedonkeruulomakkeet, kuten CRF:t, lokit ja päiväkirjat, säilytetään tutkijan sivustotiedostossa ja säilytetään SingHealth IMU:ssa lukittuna ja vain valtuutettujen tutkimusryhmän jäsenten saatavilla.

Demografisten ja kliinisten tietojen suora tiedonkeruu kaapataan lähdeasiakirjoihin. Tunnisteet säilytetään erillisessä tiedostossa toisessa toimistossa ja osallistujien yksityisyys pyritään kaikin tavoin suojelemaan. Analysoitavat tiedot sisältävät vain tunnistamattomia tietoja. Käytössä on sähköinen tiedonkeruujärjestelmä. Kaikki sähköiset tiedot on suojattu salasanalla ja vain tutkimusryhmän jäsenillä on pääsy niihin. Näytteet, testitulokset tai patogeenitiedot tallennetaan Duke-NUS EID -laboratorioon erillisessä tietokoneessa, jossa pääsy on suojattu salasanalla.

Näytteen koon määrittäminen: 0,8 SD:n vaikutuskoon havaitsemiseksi keskimääräisessä viremiatasossa log(10)-asteikolla ensimmäisen ja toisen välillä samalla rokotteella - ensimmäinen annos analysoidaan niitä vastaan, jotka ovat saaneet YF17D:tä JE-YF17D:n jälkeen ja päinvastoin. - 25 otoskoko ryhmää kohden tarjoaa 80 % tehon 5 % kaksipuolisella tyypin 1 virhetasolla. 10 %:n varhaisen keskeyttämisen mahdollistamiseksi otoskoko on 28 ryhmää kohden käsissä B1 ja B2. Käsivarrelle B3, joka on kontrolliryhmä, käytetään näytteen kokoa 14.

Tilastollinen ja analyyttinen suunnitelma: Jakaumadiagnostisia käyriä käytetään T-solujen lukumäärän jakautumisen muodon tutkimiseen välittömästi ennen altistusrokotusta ja sitä seuraavaa rokoteviremiaa. Parametrisia (t-testi) tai ei-parametrisia (Mann-Whitney U) menetelmiä käytetään arvioimaan eroja T-solujen määrässä ja eri mitattavissa muuttujissa, kuten viremia, vasta-ainetiitterit ja sytokiinitasot. Pearsonin tai Spearmanin korrelaatiokertoimia käytetään tapauksen mukaan T-solutasojen ja näiden muuttujien välisen yhteyden tutkimiseen.

Ilmoitettujen oireiden esiintymistiheys ja oireiden tyyppi analysoidaan ensin määrittämällä mediaani- ja kvartiilivälit. Analysoimme sitten, kuinka ensimmäinen rokotus vaikuttaa altistusrokotuksen oireenmukaiseen lopputulokseen käyttämällä 2x2-taulukoita ja chi-neliöanalyysiä tai Fisherin tarkkaa testiä sen mukaan, kumpi on tarkoituksenmukaista. Parametrisia (t-testi) tai ei-parametrisia (Mann-Whitney U) menetelmiä käytetään arvioimaan eroja esialtistusta edeltävissä virusspesifisissä T-solumäärissä niiden välillä, joilla on oireita ja joilla ei ole.

Verinäytteille suoritettavat testit: DENV IgG ELISA, FBC, maksapaneeli, viremia (NS5 PCR), sytokiinit, Anti-NS1 Ab, T-solututkimukset (AIM, ELLISPOT, ELLA), BCR-sekvensointi, PRNT ja geeni ilmaisu.