En eksperimentell medisinsk dechiffrer av et minimumskorrelat av cellulær immunitet

Kriterier for rekrutterings- og rekrutteringsprosess: Emner vil bli rekruttert fra SingHealth Investigational Medicine Unit (IMU) database for sunne frivillige og rekrutteringsplakater. Emner vil få en kopi av deltakerinformasjonen og informert samtykkeskjema for å lese ved ankomst. En orienteringssesjon om studien vil bli gjennomført av etterforskeren. Deretter vil forsøkspersonene bli ført inn i et privat rom hvor informert samtykke innhentes og hvor spørsmål om studien kan stilles fritt. Forsøkspersonene vil ikke bli forhastet til å ta en beslutning om å delta i studien. De vil bli oppfordret til å snakke med familiemedlemmer om deltakelse i studien; og tillatelse til å utsette avgjørelsen (uten fordommer) om å delta til etter diskusjon med familiemedlemmer.

Screeningbesøk og prosedyrer: Emner vil bli rekruttert via SingHealth Investigational Medicine Unit (IMU). Det vil bli innhentet informert skriftlig samtykke fra fag som oppfyller kriteriene for påmelding. Alle samtykkede forsøkspersoner vil gjennomgå screening, som inkluderer fysisk undersøkelse, full blodtelling, leverfunksjonstest, anti-dengue antistoffer ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) og uringraviditetstest (for kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder).

En uringraviditetstest vil bli utført ved screening og på vaksinasjonsdagen (dag 0 og dag 28) for kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder. Kun de med negativ uringraviditetstest vil bli vurdert å være kvalifisert for studien, forutsatt at andre kvalifikasjonskriterier er oppfylt.

Både mannlige (hvis han har en partner i fertil alder) og kvinnelige forsøkspersoner (i fertil alder) må samtykke i å bruke tilstrekkelige og pålitelige prevensjonstiltak (f.eks. sæddrepende midler, kondomer, p-piller) eller praktisere avholdenhet i 10 dager etter vaksinasjon.

Studiebesøk og prosedyrer: 58 forsøkspersoner vil bli randomisert i 1 av 2 armer (arm B1 og arm B2) i forholdet 1:1, på en dobbeltblind måte. Forsøkspersoner i arm B1 vil motta JE-YF17D-vaksine (Imojev, Sanofi Pasteur) på dag 0 etterfulgt av YF17D-vaksine (Stamaril, Sanofi Pasteur) på dag 28. Emner i arm B2 vil motta Stamaril på dag 0 etterfulgt av Imojev på dag 28. Arm B3 vil bli utført som en separat enarms åpen etikettdesign i 14 fag. Pasienter i arm B3 vil motta inaktivert JE-vaksine (Ixiaro, Valneva) på dag 0 etterfulgt av Stamaril på dag 28. Studiebesøk i alle armer vil finne sted på dag 0, 4, 7, 10, 14, 28, 29, 32, 35, 38, 42, 58. Ved hvert studiebesøk vil det bli utført fysisk undersøkelse, vitale tegn og forskningsblodprøver. På dag 0 og dag 28 vil det bli tatt blodprøver før vaksinasjon.

Avsluttende studiebesøk: Siste studiebesøk vil være på dag 58 post-studie vaksinasjon.

Etterstudieoppfølging og prosedyrer: Det er ingen krav om etterstudieoppfølging eller prosedyrer.

Plan for sikkerhetsovervåking: Studien kan evalueres av offentlige inspektører/regulerende myndigheter som må få tilgang til e-CRF-er, kildedokumenter og andre studiefiler. Inspektørene vil gjennomgå CRF-er og sammenligne dem med kildedokumenter for å bekrefte nøyaktig og fullstendig innsamling av data og bekrefte at studien utføres i henhold til protokollen, ICH Good Clinical Practices (ICH-GCP) og alle gjeldende forskrifter.

Når som helst etter vaksinasjon vil alle forsøkspersoner bli opplært til å observere for systemiske bivirkninger. En dagbok vil også bli gitt til forsøkspersonene for å registrere slike hendelser dersom de skulle inntreffe i denne perioden. Skulle de utvikle systemiske symptomer som krever intervensjon, vil de rapportere til studiestedet for medisinsk vurdering og motta passende behandling. Varigheten av symptomene vil bli registrert. Eventuell samtidig medisinbruk i denne perioden vil også bli registrert.

I løpet av studien vil full historietaking og fysisk undersøkelse bli utført ved både planlagte og uplanlagte besøk. En fullstendig fysisk undersøkelse vil kun bli gjort ved screeningbesøket, mens en kort fysisk undersøkelse vil bli gjort for alle påfølgende besøk. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), rutinemessig brukt i kliniske studier, vil bli brukt til å definere AE-terminologi og alvorlighetsgrad. Håndtering av AE er etter skjønn av studieteamets PI og co-Is, veiledet av alvorlighetsgrad og klinisk indikasjon for intervensjon. Alle medisiner som er foreskrevet for behandling av AE vil bli dokumentert i journalskjemaet for medisinering/samtidig medisinering. Detaljer om terminologi for AE-hendelse, dato og klokkeslett for hendelsens start og slutt, alvorlighetsgrad, bruk av CTCAE eller gitt behandling, innvirkning på arbeidet og fortsettelsen av studien, og endelig utfall av hendelsen vil bli registrert i saksrapporten frem til løsning av arrangementet.

Datakvalitetssikring: PI og co-Is vil gjennomgå studien med jevne mellomrom for data- og sikkerhetsovervåking. Interne kvalitetskontroller vil bli utført av to CRC-er som er studieteammedlemmer. Dataene som legges inn av en CRC vil bli kontrollert av en annen ved å bruke kildedokumentene. Studien kan også velges for overvåking av SingHealth Office of Research Integrity and Compliance (ORIC) eller evaluert av offentlige inspektører/regulatoriske myndigheter som må få tilgang til e-CRF-er, kildedokumenter og andre studiefiler. Monitorene/inspektørene kan gjennomgå CRF-er og sammenligne dem med kildedokumenter for å bekrefte nøyaktig og fullstendig innsamling av data og bekrefte at studien utføres i henhold til protokollen, ICH-Good Clinical Practices (ICH-GCP) og alle gjeldende forskrifter.

Dataregistrering og lagring: Alle deltakers data vil bli avidentifisert ved rekruttering. Papirbaserte forskningsdatainnsamlingsskjemaer som CRF-er, logger og dagbøker vil bli oppbevart i Investigator's Site File og lagret i SingHealth IMU under lås og nøkkel, kun tilgjengelig for delegerte studieteammedlemmer.

Direkte datafangst av demografiske og kliniske data vil bli fanget opp på kildedokumenter. Identifikatorer vil bli oppbevart i en egen fil på et annet kontor, og det vil bli gjort alt for å beskytte deltakernes personvern. Dataene som skal analyseres vil kun inneholde avidentifiserte data. Det vil bli brukt et elektronisk datafangstsystem. Alle elektroniske data vil være passordbeskyttet og kan bare nås av studieteammedlemmer. Prøver, testresultater eller patogendata vil bli lagret på Duke-NUS EID-laboratoriet på en frittstående PC der tilgangen er passordbeskyttet.

Bestemmelse av prøvestørrelse: For å påvise en effektstørrelse på 0,8 SD i gjennomsnittlig vireminivå på log(10) skala mellom første og andre med samme vaksine - første dose av vil bli analysert mot de som fikk YF17D etter JE-YF17D og omvendt - en prøvestørrelse på 25 per gruppe vil gi 80 % kraft ved 5 % tosidig type 1 feilrate. For å tillate 10 % tidlig frafall, er det målrettet en total prøvestørrelse på 28 per gruppe for arm B1 og B2. For arm B3, som er kontrollgruppen, vil en prøvestørrelse på 14 bli brukt.

Statistisk og analytisk plan: Distribusjonsdiagnostiske plott vil bli brukt til å undersøke formen på fordelinger av T-celletall rett før utfordringsvaksinasjonen og den påfølgende vaksineviremi. Parametriske (t-test) eller ikke-parametriske (Mann-Whitney U) prosedyrer vil bli brukt for å vurdere forskjellene i T-celletall og de ulike målte variablene som viremi, antistofftitere og cytokinnivåer. Pearsons eller Spearmans korrelasjonskoeffisienter vil bli brukt, etter behov, for å undersøke sammenhengen mellom T-cellenivåer og disse variablene.

Frekvensen av rapporterte symptomer og type symptomer vil først bli analysert ved å bestemme median- og interkvartilområdet. Vi vil deretter analysere hvordan den første vaksinasjonen påvirker det symptomatiske resultatet av utfordringsvaksinasjonen ved å bruke 2x2-tabeller og chi square-analyse eller Fishers eksakte test, avhengig av hva som passer. Parametriske (t-test) eller ikke-parametriske (Mann-Whitney U) prosedyrer vil bli brukt for å vurdere forskjellene i pre-utfordring virusspesifikke T-celletall blant de med symptomer og de uten.

Tester som vil bli utført på blodprøvene: DENV IgG ELISA, FBC, Leverpanel, Viremia (NS5 PCR), cytokiner, Anti-NS1 Ab, T-cellestudier (AIM, ELLISPOT, ELLA), BCR-sekvensering, PRNT og gen uttrykk.