Væskebiopsi-informeret platformsforsøg til evaluering af CDK4/6-hæmmer resistent ER+/HER2- Metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

• Patienterne skal have histologisk og/eller cytologisk bekræftet, fremskreden/metastatisk brystkræft, ER ≥10 % og ikke HER2 overudtrykkende/amplificeret i henhold til ASCO/CAP-kriterierne. Patienter med lokalt fremskreden eller inflammatorisk sygdom uden fjernmetastaser, der er potentielt resekterbare eller behandles med helbredende hensigter, er ikke kvalificerede
• Alle patienter skal have en formalinfikseret paraffinindlejret vævsblok (fra primær eller metastatisk tumor) tilgængelig og skal have givet informeret samtykke til frigivelse af blokken
• Patienterne skal have haft objektiv sygdomsprogression påvist på (defineret som, mens de tog eller inden for 8 uger efter den sidste dosis) første linie CDK4/6i + ET for MBC. Patienter, der seponerede CDK4/6i + ET uden sygdomsprogression mere end 8 uger før objektiv sygdomsprogression (toksicitet, patientanmodning) er ikke kvalificerede. Patienterne skal have modtaget mindst 24 ugers førstelinjes CDK4/6i + ET-behandling
• Tilstedeværelse af klinisk og/eller radiologisk dokumenteret sygdom. Alle røntgenundersøgelser skal udføres inden for 21 dage før tilmelding (inden for 28 dage, hvis negativ). Alle patienter skal have målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1.

• Kriterierne for at definere målbar sygdom er som følger:

  • Røntgen thorax ≥ 20 mm
  • CT-scanning (med skivetykkelse på 5 mm) ≥ 10 mm: længste diameter
  • Fysisk undersøgelse (ved hjælp af skydelære) ≥ 10 mm
  • Lymfeknuder ved CT-skanning ≥ 15 mm: målt i kort akse
• Patienter skal være ≥ 18 år
• Patienter skal have en ECOG præstationsstatus 0 eller 1
• Patienter skal have en forventet levetid ≥ 3 måneder.
• Hæmoglobin ≥90 g/L*
• Absolutte neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L (1500/µL)
• Blodplader ≥ 100 x 109/L (100 x 10^3/µL)
• Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (øvre grænse for normal)**
• AST & ALT ≤ 2,5 x ULN
• ≤ 5,0 x ULN, hvis patienten har levermetastaser
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN, kreatininclearance >50 ml/min.
• Alle patienter skal have modtaget mindst 24 ugers tidligere CDK4/6i i kombination med førstelinje ET for fremskreden eller metastatisk sygdom og have haft sygdomsprogression på eller inden for 8 uger efter den sidste dosis af CDK4/6i. Patienter, der har udviklet sig på eller inden for 12 måneder efter afslutning af adjuverende behandling med en aromatasehæmmer, kan behandles med fulvestrant i stedet for en aromatasehæmmer kombineret med CDK4/6-hæmmer.

Derudover er følgende tidligere systemiske terapier tilladt:

• En enkelt andenlinjes endokrin terapi+/- målrettet terapi (f.eks. alpelisib) i kombination med endokrin behandling er tilladt, men patienter skal derefter indskrives i substudier, der ikke indeholder fulvestrant.
• Patienter kan også have modtaget adjuverende/neoadjuverende systemiske terapier; dog er cytotoksisk kemoterapi eller antistoflægemiddelkonjugater (ADC) i palliative omgivelser ikke tilladt.
• Patienter, der får LHRH-agonister (f.eks. præmenopausale patienter), kan fortsætte, men må ikke starte med LHRH-agonister inden for 12 uger efter indskrivning.

• Konsulter CCTG for andre scenarier (for eksempel hvor kort forløb med anden ET gives før CDKi + ET, patienter, der har modtaget forsøgsmedicin, vacciner eller immunterapier), da visse patienter kan være kvalificerede.

  • Al reversibel tidligere toksicitet relateret til tidligere behandlinger skal være restitueret til grad ≤ 1 (se CCTG i tilfælde af irreversibel toksicitet) og have tilstrækkelig udvaskning som følger (screening kan forekomme i udvaskningsperioden):

Længste af følgende (for spørgsmål eller foreslåede afvigelser, bedes du diskutere med CCTG før patientindskrivning):

• To uger
• 5 halveringstider for forsøgsmidler

• Standard cykluslængde for standardterapier

  • Patienter må ikke have modtaget en transfusion (blodplader eller røde blodlegemer) eller kolonistimulerende faktorer ≤ 4 uger før påbegyndelse af behandlingsunderundersøgelsesterapi.
  • Kirurgi: Forudgående operation er tilladt, forudsat at der er gået mindst 28 dage mellem et større kirurgisk indgreb og indskrivningsdatoen, og at sårheling er sket.
  • Stråling: Forudgående ekstern strålestråling er tilladt, forudsat at der er gået mindst 28 dage (4 uger) mellem sidste stråledosis og tilmeldingsdatoen. Der kan gøres undtagelser for lavdosis, ikke-myelosuppressiv strålebehandling efter konsultation med CCTG. Samtidig strålebehandling er ikke tilladt.
  • Patienter skal registreres og give samtykke inden blodprøvetagning til screening. Screeningsblodprøven kan ikke sendes til analyse før screeningsregistrering.
  • Patientsamtykke skal indhentes passende i overensstemmelse med gældende lokale og lovmæssige krav. Hver patient skal underskrive en samtykkeerklæring forud for både screeningsregistrering og tilmelding til et specifikt delstudie for at dokumentere deres villighed til at deltage.
  • Patienterne skal være tilgængelige for behandling og opfølgning. Patienter, der er tilmeldt dette forsøg, skal behandles og følges på det deltagende center
  • I overensstemmelse med CCTG-politikken skal delstudiebehandling påbegyndes inden for 2 arbejdsdage efter patientindskrivning.
  • Kvinder/mænd i den fødedygtige alder skal have accepteret at bruge en yderst effektiv præventionsmetode.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med en anamnese med andre maligniteter, herunder myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML) undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in-situ kræft i livmoderhalsen eller andre maligne sygdomme behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ˃ 2 år og som ikke kræver løbende behandling.

• Patienter med aktive eller ukontrollerede infektioner eller med alvorlige sygdomme eller medicinske tilstande, som ikke ville tillade patienten at blive behandlet i henhold til protokol.

  • Infektion omfatter, men er ikke begrænset til, aktiv infektion, der kræver systemisk terapi og aktivt eller kendt humant immundefektvirus (HIV) med påviselig viral belastning, kendt hepatitis B overfladeantigen eller positivt hepatitis C antistof
  • Pneumonitis eller enhver historie med pneumonitis, der kræver steroider (en hvilken som helst dosis)
  • Deltageren har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. COVID19-vacciner, der ikke indeholder levende vira, er tilladt.
  • Kendt primær immundefekt

• Patienter med nylig klinisk signifikant hjertesygdom, herunder:

  • angina pectoris, symptomatisk pericarditis, koronararterie-bypass-transplantation, koronar angioplastik eller stenting eller myokardieinfarkt inden for de foregående 12 måneder;
  • historie med dokumenteret kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV) eller kardiomyopati
  • ukontrolleret hypertension (i henhold til canadiske retningslinjer)
• Alle patienter bør have en LVEF ≥ 50 %.
• Patienter med HER2 positiv brystkræft (baseret på den seneste vurdering i henhold til ASCO/CAP-kriterier).
• Anamnese med overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne eller deres komponenter.
• Patienter får muligvis ikke samtidig behandling med anden anticancerterapi (ud over knoglemålrettet behandling, hvis de allerede er i behandling og er stabile) eller forsøgsmidler, mens de er i protokolbehandling.
• Patienter med tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT).
• Gravide eller ammende kvinder.
• Patienter med metastaser i centralnervesystemet eller rygmarvskompression, medmindre de har modtaget endelig behandling såsom resektion eller stråling, er klinisk stabile og kræver ikke kortikosteroider; Kortikosteroider skal være seponeret mindst 7 dage før tilmelding.
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oral medicin og/eller har svækkelse af mave-tarmfunktionen (GI) eller mave-tarm-sygdom, som kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne (f. Crohns sygdom, ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, aktiv tarmbetændelse (f. diverticulitis) eller tyndtarmsresektion), medmindre det er aftalt med CCTG (undtagelser kan gives, hvis en parenteral behandlingssubundersøgelse er tilgængelig/passende).
• Patienter med en historie med manglende overholdelse af medicinske regimer.
• Se afsnit 7.3 og individuelle behandlingsunderundersøgelser for en liste over samtidig medicin, der ikke er tilladt.
• Mange delstudier omfatter lægemidler, der har en risiko for trombocytopeni; Derfor bør deltagerne rådes til at udvise forsigtighed, når de tager orale antikoagulantia (f. warfarin) og blodpladehæmmende lægemidler (f.eks. aspirin).