Ensayo de plataforma informada de biopsia líquida para evaluar el cáncer de mama metastásico ER+/HER2- resistente al inhibidor de CDK4/6

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de mama avanzado/metastásico confirmado histológica y/o citológicamente, ER ≥10 % y no sobreexpresar/amplificar HER2 según los criterios ASCO/CAP. Los pacientes con enfermedad localmente avanzada o inflamatoria sin metástasis a distancia que sea potencialmente resecable o tratable con intención curativa no son elegibles
• Todos los pacientes deben tener disponible un bloque de tejido incluido en parafina y fijado en formalina (de un tumor primario o metastásico) y deben haber dado su consentimiento informado para la liberación del bloque.
• Los pacientes deben haber tenido una progresión objetiva de la enfermedad demostrada en (definida como mientras tomaban o dentro de las 8 semanas posteriores a la última dosis) CDK4/6i de primera línea + ET para CMM. Los pacientes que discontinuaron CDK4/6i + ET sin progresión de la enfermedad más de 8 semanas antes de la progresión objetiva de la enfermedad (toxicidad, solicitud del paciente) no son elegibles. Los pacientes deben haber recibido al menos 24 semanas de terapia de primera línea CDK4/6i + ET
• Presencia de enfermedad documentada clínica y/o radiológicamente. Todos los estudios de radiología deben realizarse dentro de los 21 días anteriores a la inscripción (dentro de los 28 días si es negativo). Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible según lo definido por RECIST 1.1.

• Los criterios para definir enfermedad medible son los siguientes:

  • Radiografía de tórax ≥ 20 mm
  • Tomografía computarizada (con espesor de corte de 5 mm) ≥ 10 mm: diámetro más largo
  • Examen físico (usando calibradores) ≥ 10 mm
  • Ganglios por TAC ≥ 15 mm: medidos en eje corto
• Los pacientes deben tener ≥ 18 años de edad
• Los pacientes deben tener un estado funcional ECOG 0 o 1
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 3 meses.
• Hemoglobina ≥90 g/L*
• Neutrófilos absolutos ≥ 1,5 x 10^9/L (1500/µL)
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L (100 x 10^3/µL)
• Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN (límite superior de lo normal)**
• AST y ALT ≤ 2,5 x LSN
• ≤ 5,0 x LSN si el paciente tiene metástasis hepáticas
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN, aclaramiento de creatinina >50 ml/min
• Todos los pacientes deben haber recibido al menos 24 semanas de CDK4/6i previo en combinación con ET de primera línea para enfermedad avanzada o metastásica y haber tenido progresión de la enfermedad en o dentro de las 8 semanas posteriores a la última dosis de CDK4/6i. Los pacientes que han progresado durante o dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante con un inhibidor de la aromatasa pueden ser tratados con fulvestrant en lugar de un inhibidor de la aromatasa combinado con un inhibidor de CDK4/6.

Además, se permiten las siguientes terapias sistémicas previas:

• Una sola terapia endocrina de segunda línea +/- terapia dirigida (p. alpelisib) en combinación con terapia endocrina, pero los pacientes deben inscribirse en subestudios que no contengan fulvestrant.
• Los pacientes también pueden haber recibido terapias sistémicas adyuvantes/neoadyuvantes; sin embargo, la quimioterapia citotóxica o los conjugados de fármacos con anticuerpos (ADC) en el entorno paliativo no están permitidos.
• Los pacientes que reciben agonistas de LHRH (por ejemplo, pacientes premenopáusicas) pueden continuar, pero no pueden comenzar con el agonista de LHRH dentro de las 12 semanas posteriores a la inscripción.

• Consulte CCTG para otros escenarios (por ejemplo, cuando se administra un curso corto de otra ET antes de CDKi + ET, pacientes que han recibido medicamentos en investigación, vacunas o inmunoterapias) ya que ciertos pacientes pueden ser elegibles.

  • Toda toxicidad anterior reversible relacionada con terapias anteriores debe haberse recuperado a un grado ≤ 1 (consulte CCTG en caso de toxicidad irreversible) y tener un lavado adecuado de la siguiente manera (la detección puede ocurrir durante el período de lavado):

El más largo de los siguientes (para preguntas o cualquier variación propuesta, hable con CCTG antes de la inscripción del paciente):

• Dos semanas
• 5 vidas medias para agentes en investigación

• Duración del ciclo estándar de las terapias estándar

  • Los pacientes no deben haber recibido una transfusión (plaquetas o glóbulos rojos) o factores estimulantes de colonias ≤ 4 semanas antes de iniciar el tratamiento del subestudio.
  • Cirugía: Se permite la cirugía previa siempre que haya transcurrido un mínimo de al menos 28 días entre cualquier procedimiento quirúrgico mayor y la fecha de inscripción, y que haya cicatrizado la herida.
  • Radiación: se permite la radiación externa previa siempre que hayan transcurrido un mínimo de 28 días (4 semanas) entre la última dosis de radiación y la fecha de inscripción. Se pueden hacer excepciones para la radioterapia no mielosupresora de dosis baja después de consultar con CCTG. No se permite la radioterapia concurrente.
  • Los pacientes deben estar registrados y dar su consentimiento antes de la extracción de sangre para la detección. La muestra de sangre de detección no se puede enviar para su análisis antes del registro de detección.
  • El consentimiento del paciente debe obtenerse adecuadamente de acuerdo con los requisitos reglamentarios y locales aplicables. Cada paciente debe firmar un formulario de consentimiento antes del registro de selección y de la inscripción en un subestudio específico para documentar su voluntad de participar.
  • Los pacientes deben estar accesibles para el tratamiento y el seguimiento. Los pacientes inscritos en este ensayo deben recibir tratamiento y seguimiento en el centro participante.
  • De acuerdo con la política de CCTG, el tratamiento del subestudio debe comenzar dentro de los 2 días hábiles posteriores a la inscripción del paciente.
  • Las mujeres/hombres en edad fértil deben haber accedido a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas, incluido el síndrome mielodisplásico (MDS) o la leucemia mieloide aguda (AML), excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de manera curativa u otras neoplasias malignas tratadas de manera curativa sin evidencia de enfermedad durante ˃ 2 años y que no requieren tratamiento continuo.

• Pacientes con infecciones activas o no controladas o con enfermedades o condiciones médicas graves que no permitan un manejo protocolizado del paciente.

  • La infección incluye, pero no se limita a, infección activa que requiere terapia sistémica y virus de inmunodeficiencia humana (VIH) activo o conocido con carga viral detectable, antígeno de superficie de hepatitis B conocido o anticuerpo de hepatitis C positivo
  • Neumonitis o cualquier antecedente de neumonitis que requiera esteroides (cualquier dosis)
  • El participante ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Se permiten las vacunas COVID19 que no contienen virus vivos.
  • Inmunodeficiencia primaria conocida

• Pacientes con enfermedad cardíaca clínicamente significativa reciente, que incluyen:

  • angina de pecho, pericarditis sintomática, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent, o infarto de miocardio en los 12 meses anteriores;
  • antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association) o cardiomiopatía
  • hipertensión no controlada (según las pautas canadienses)
• Todos los pacientes deben tener una FEVI ≥ 50%.
• Pacientes con cáncer de mama HER2 positivo (basado en la evaluación más reciente, según los criterios ASCO/CAP).
• Antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o a sus componentes.
• Es posible que los pacientes no reciban un tratamiento simultáneo con otra terapia contra el cáncer (aparte de la terapia dirigida a los huesos, si ya los están tomando y son estables) o agentes en investigación mientras se encuentran en la terapia del protocolo.
• Pacientes con trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT).
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Los pacientes con antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central o compresión de la médula espinal, a menos que hayan recibido un tratamiento definitivo como resección o radiación, están clínicamente estables y no requieren corticosteroides; los corticosteroides deben haber sido descontinuados al menos 7 días antes de la inscripción.
• Pacientes que no pueden tragar medicamentos orales y/o tienen deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los medicamentos del estudio (p. enfermedad de Crohn, enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, inflamación intestinal activa (p. diverticulitis) o resección del intestino delgado), a menos que se acuerde con CCTG (se pueden dar excepciones si un subestudio de tratamiento parenteral está disponible o es apropiado).
• Pacientes con antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos.
• Consulte la Sección 7.3 y los subestudios de tratamientos individuales para obtener una lista de los medicamentos concomitantes que no están permitidos.
• Muchos subestudios incluyen fármacos que tienen riesgo de trombocitopenia; por lo tanto, se debe advertir a los participantes que tengan cuidado al tomar anticoagulantes orales (p. warfarina) y fármacos antiplaquetarios (p. aspirina).