Платформа, основанная на жидкостной биопсии, для оценки устойчивости к CDK4/6-ингибитору ER+/HER2-метастатического рака молочной железы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически и / или цитологически подтвержденный распространенный / метастатический рак молочной железы, ER ≥ 10% и не гиперэкспрессировать / амплифицировать HER2 в соответствии с критериями ASCO / CAP. Пациенты с местно-распространенным или воспалительным заболеванием без отдаленных метастазов, потенциально операбельные или поддающиеся лечению с лечебной целью, не подходят.
• Все пациенты должны иметь в наличии фиксированный формалином парафиновый блок тканей (из первичной или метастатической опухоли) и должны дать информированное согласие на снятие блока
• Пациенты должны иметь объективное прогрессирование заболевания (определяемое как во время приема или в течение 8 недель после последней дозы) первой линии CDK4/6i + ET для MBC. Пациенты, прекратившие прием CDK4/6i + ET без прогрессирования заболевания более чем за 8 недель до объективного прогрессирования заболевания (токсичность, запрос пациента), не имеют права на участие. Пациенты должны получать терапию первой линии CDK4/6i + ET не менее 24 недель.
• Наличие клинически и/или рентгенологически подтвержденного заболевания. Все радиологические исследования должны быть выполнены в течение 21 дня до регистрации (в течение 28 дней в случае отрицательного результата). Все пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с определением RECIST 1.1.

• Критерии для определения измеримого заболевания следующие:

  • Рентген грудной клетки ≥ 20 мм
  • КТ (с толщиной среза 5 мм) ≥ 10 мм: самый длинный диаметр
  • Физикальный осмотр (с помощью штангенциркуля) ≥ 10 мм
  • Лимфатические узлы по данным компьютерной томографии ≥ 15 мм: измеряются по короткой оси
• Возраст пациентов должен быть ≥ 18 лет.
• Пациенты должны иметь статус работоспособности ECOG 0 или 1.
• Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
• Гемоглобин ≥90 г/л*
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 10^9/л (1500/мкл)
• Тромбоциты ≥ 100 x 109/л (100 x 10^3/мкл)
• Билирубин ≤ 1,5 x ВГН (верхняя граница нормы)**
• АСТ и АЛТ ≤ 2,5 х ВГН
• ≤ 5,0 x ULN, если у пациента есть метастазы в печень
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН, клиренс креатинина > 50 мл/мин.
• Все пациенты должны были получить CDK4/6i в течение не менее 24 недель в комбинации с ЕТ первой линии для прогрессирующего или метастатического заболевания и иметь прогрессирование заболевания во время или в течение 8 недель после последней дозы CDK4/6i. Пациентов с прогрессированием или в течение 12 месяцев после завершения адъювантной терапии ингибитором ароматазы можно лечить фулвестрантом вместо ингибитора ароматазы в сочетании с ингибитором CDK4/6.

Кроме того, разрешены следующие предшествующие системные терапии:

• Одна эндокринная терапия второй линии +/- таргетная терапия (например, альпелисиб) в сочетании с эндокринной терапией разрешен, но затем пациенты должны быть включены в субисследования, не содержащие фулвестрант.
• Пациенты также могли получать адъювантную/неоадъювантную системную терапию; однако цитотоксическая химиотерапия или конъюгаты антител с лекарственными средствами (ADC) в паллиативных условиях недопустимы.
• Пациенты, получающие агонисты ЛГРГ (например, пациенты в пременопаузе), могут продолжать прием агонистов ЛГРГ, но не могут начинать прием агонистов ЛГРГ в течение 12 недель после включения.

• Проконсультируйтесь с CCTG по другим сценариям (например, если перед CDKi + ET проводится короткий курс другой ET, пациенты, получившие исследуемые препараты, вакцины или иммунотерапию), поскольку некоторые пациенты могут иметь право на участие.

  • Вся обратимая предшествующая токсичность, связанная с предшествующей терапией, должна восстановиться до степени ≤ 1 (проконсультируйтесь с CCTG в случае необратимой токсичности) и иметь адекватное вымывание следующим образом (скрининг может проводиться в течение периода вымывания):

Самая длинная из следующих (по вопросам или любым предлагаемым отклонениям, пожалуйста, обсудите с CCTG до регистрации пациента):

• Две недели
• 5 периодов полураспада для исследуемых агентов

• Стандартная продолжительность цикла стандартной терапии

  • Пациенты не должны получать переливание крови (тромбоциты или эритроциты) или колониестимулирующие факторы ≤ 4 недель до начала терапии в рамках дополнительного исследования.
  • Операция: Предварительная операция разрешена при условии, что между любой серьезной хирургической процедурой и датой регистрации прошло не менее 28 дней и произошло заживление раны.
  • Облучение: Предварительное внешнее лучевое облучение разрешено при условии, что между последней дозой облучения и датой регистрации прошло не менее 28 дней (4 недели). Исключения могут быть сделаны для низкодозной немиелосупрессивной лучевой терапии после консультации с CCTG. Сопутствующая лучевая терапия не допускается.
  • Пациенты должны быть зарегистрированы и дать согласие до забора крови для скрининга. Образец скрининговой крови не может быть отправлен на анализ до регистрации на скрининг.
  • Согласие пациента должно быть надлежащим образом получено в соответствии с применимыми местными и нормативными требованиями. Каждый пациент должен подписать форму согласия как перед регистрацией на скрининг, так и перед включением в конкретное субисследование, чтобы документально подтвердить свою готовность участвовать.
  • Пациенты должны быть доступны для лечения и последующего наблюдения. Пациенты, включенные в это исследование, должны лечиться и наблюдаться в участвующем центре.
  • В соответствии с политикой CCTG дополнительное лечение должно начинаться в течение 2 рабочих дней с момента включения пациента в исследование.
  • Женщины/мужчины детородного возраста должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции.

Критерий исключения:

• Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе, включая миелодиспластический синдром (МДС) или острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), за исключением: адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака шейки матки in situ или других злокачественных новообразований, пролеченных радикально без признаков течение ˃ 2 лет и не требующие постоянного лечения.

• Пациенты с активными или неконтролируемыми инфекциями или с серьезными заболеваниями или заболеваниями, которые не позволяют вести пациента в соответствии с протоколом.

  • Инфекция включает, помимо прочего, активную инфекцию, требующую системной терапии, и активный или известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) с определяемой вирусной нагрузкой, известным поверхностным антигеном гепатита В или положительным антителом к ​​гепатиту С.
  • Пневмонит или любой пневмонит в анамнезе, требующий стероидов (любая доза)
  • Участник получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Разрешены вакцины против COVID-19, не содержащие живых вирусов.
  • Известный первичный иммунодефицит

• Пациенты с недавним клинически значимым заболеванием сердца, в том числе:

  • стенокардия, симптоматический перикардит, коронарное шунтирование, коронарная ангиопластика или стентирование или инфаркт миокарда в предшествующие 12 месяцев;
  • история документированной застойной сердечной недостаточности (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или кардиомиопатии
  • неконтролируемая гипертензия (согласно канадским рекомендациям)
• Все пациенты должны иметь ФВ ЛЖ ≥ 50%.
• Пациенты с HER2-положительным раком молочной железы (на основе самой последней оценки в соответствии с критериями ASCO/CAP).
• История гиперчувствительности к любому из исследуемых препаратов или их компонентов.
• Пациенты не могут получать одновременное лечение с другой противораковой терапией (кроме терапии, направленной на костную ткань, если она уже принимается и состояние стабильно) или исследуемыми препаратами во время терапии по протоколу.
• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга или двойной трансплантацией пуповинной крови (dUCBT).
• Беременные или кормящие женщины.
• Пациенты с метастазами в центральную нервную систему или компрессией спинного мозга в анамнезе, если они не получали окончательного лечения, такого как резекция или лучевая терапия, клинически стабильны и не нуждаются в кортикостероидах; прием кортикостероидов должен быть прекращен не менее чем за 7 дней до включения в исследование.
• Пациенты, которые не могут глотать пероральные препараты и/или имеют нарушения функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевания ЖКТ, которые могут значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, Болезнь Крона, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, активное воспаление кишечника (например, дивертикулит) или резекцию тонкой кишки), если это не согласовано с CCTG (могут быть сделаны исключения, если доступно/соответствует подисследование парентерального лечения).
• Пациенты с историей несоблюдения лечебных режимов.
• См. Раздел 7.3 и отдельные дополнительные исследования для получения списка сопутствующих препаратов, которые не разрешены.
• Многие субисследования включают препараты, которые могут вызвать тромбоцитопению; поэтому участникам следует рекомендовать соблюдать осторожность при приеме пероральных антикоагулянтов (например, варфарин) и антитромбоцитарные препараты (например, аспирин).