Vloeistofbiopsie Geïnformeerd platformonderzoek om CDK4/6-remmerresistente ER+/HER2- gemetastaseerde borstkanker te evalueren

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch en/of cytologisch bevestigde, gevorderde/gemetastaseerde borstkanker hebben, ER ≥10% en niet HER2 tot overexpressie/versterking volgens ASCO/CAP-criteria. Patiënten met lokaal gevorderde of inflammatoire ziekte zonder metastasen op afstand die mogelijk reseceerbaar of behandelbaar zijn met curatieve bedoelingen komen niet in aanmerking
• Alle patiënten moeten een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed weefselblok (van primaire of gemetastaseerde tumor) beschikbaar hebben en moeten geïnformeerde toestemming hebben gegeven voor het opheffen van het blok
• Bij patiënten moet objectieve ziekteprogressie zijn aangetoond op (gedefinieerd als tijdens inname van of binnen 8 weken na de laatste dosis) eerstelijns CDK4/6i + ET voor MBC. Patiënten die meer dan 8 weken voorafgaand aan objectieve ziekteprogressie (toxiciteit, patiëntverzoek) stopten met CDK4/6i + ET zonder ziekteprogressie, komen niet in aanmerking. Patiënten moeten ten minste 24 weken eerstelijnsbehandeling met CDK4/6i + ET hebben gekregen
• Aanwezigheid van klinisch en/of radiologisch gedocumenteerde ziekte. Alle radiologieonderzoeken moeten binnen 21 dagen voorafgaand aan inschrijving worden uitgevoerd (binnen 28 dagen indien negatief). Alle patiënten moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door RECIST 1.1.

• De criteria voor het definiëren van meetbare ziekte zijn als volgt:

  • X-thorax ≥ 20 mm
  • CT-scan (met plakdikte van 5 mm) ≥ 10 mm: langste diameter
  • Lichamelijk onderzoek (met schuifmaat) ≥ 10 mm
  • Lymfeklieren bij CT-scan ≥ 15 mm: gemeten in korte as
• Patiënten moeten ≥ 18 jaar oud zijn
• Patiënten moeten een ECOG-prestatiestatus 0 of 1 hebben
• Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 3 maanden.
• Hemoglobine ≥90 g/l*
• Absolute neutrofielen ≥ 1,5 x 10^9/L (1500/µL)
• Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L (100 x 10^3/µL)
• Bilirubine ≤ 1,5 x ULN (bovengrens van normaal)**
• ASAT & ALAT ≤ 2,5 x ULN
• ≤ 5,0 x ULN als patiënt levermetastasen heeft
• Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN, creatinineklaring >50 ml/min
• Alle patiënten moeten ten minste 24 weken eerder CDK4/6i hebben gekregen in combinatie met eerstelijns-ET voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte en ziekteprogressie hebben gehad op of binnen 8 weken na de laatste dosis CDK4/6i. Patiënten bij wie progressie is opgetreden tijdens, of binnen 12 maanden na voltooiing van adjuvante therapie met een aromataseremmer, kunnen worden behandeld met fulvestrant in plaats van een aromataseremmer gecombineerd met CDK4/6-remmer.

Daarnaast zijn de volgende voorafgaande systemische therapieën toegestaan:

• Een enkele tweedelijns endocriene therapie +/- gerichte therapie (bijv. alpelisib) in combinatie met endocriene therapie is toegestaan, maar patiënten moeten dan worden opgenomen in niet-fulvestrant-bevattende deelonderzoeken.
• Patiënten kunnen ook adjuvante/neoadjuvante systemische therapieën hebben gekregen; cytotoxische chemotherapie of antilichaamgeneesmiddelconjugaten (ADC) in de palliatieve setting zijn echter niet toegestaan.
• Patiënten die LHRH-agonisten krijgen (bijvoorbeeld premenopauzale patiënten) mogen doorgaan, maar mogen niet starten met LHRH-agonisten binnen 12 weken na inschrijving.

• Raadpleeg CCTG voor andere scenario's (bijvoorbeeld wanneer een korte kuur van andere ET wordt gegeven voorafgaand aan CDKi + ET, patiënten die geneesmiddelen in onderzoek, vaccins of immunotherapieën hebben gekregen), aangezien bepaalde patiënten mogelijk in aanmerking komen.

  • Alle reversibele eerdere toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapieën moet zijn hersteld tot graad ≤ 1 (raadpleeg CCTG in het geval van irreversibele toxiciteit) en moet als volgt voldoende wash-out hebben (screening kan plaatsvinden tijdens de wash-outperiode):

Langste van de volgende (voor vragen of een voorgestelde afwijking, gelieve te bespreken met CCTG voorafgaand aan de inschrijving van de patiënt):

• Twee weken
• 5 halfwaardetijden voor onderzoeksagentia

• Standaard cyclusduur van standaard therapieën

  • Patiënten mogen geen transfusie (bloedplaatjes of rode bloedcellen) of koloniestimulerende factoren ≤ 4 weken voorafgaand aan de start van de substudietherapie van de behandeling hebben gekregen.
  • Chirurgie: Voorafgaande chirurgie is toegestaan, op voorwaarde dat er minimaal 28 dagen zijn verstreken tussen een grote chirurgische ingreep en de datum van inschrijving, en dat wondgenezing heeft plaatsgevonden.
  • Bestraling: Voorafgaande uitwendige bestraling is toegestaan ​​op voorwaarde dat er minimaal 28 dagen (4 weken) zijn verstreken tussen de laatste bestralingsdosis en de datum van inschrijving. Voor laag gedoseerde, niet myelosuppressieve radiotherapie kan na overleg met CCTG een uitzondering worden gemaakt. Gelijktijdige radiotherapie is niet toegestaan.
  • Patiënten moeten worden geregistreerd en toestemming geven voorafgaand aan bloedafname voor screening. Voorafgaand aan de screeningsregistratie kan het screeningsbloedmonster niet ter analyse worden opgestuurd.
  • Toestemming van de patiënt moet op passende wijze worden verkregen in overeenstemming met de toepasselijke lokale en regelgevende vereisten. Elke patiënt moet een toestemmingsformulier ondertekenen voorafgaand aan zowel de screeningregistratie als de inschrijving voor een specifieke substudie om hun bereidheid om deel te nemen te documenteren.
  • Patiënten moeten bereikbaar zijn voor behandeling en follow-up. Patiënten die deelnemen aan deze studie moeten worden behandeld en gevolgd in het deelnemende centrum
  • In overeenstemming met het CCTG-beleid moet de substudiebehandeling binnen 2 werkdagen na inschrijving van de patiënt beginnen.
  • Vrouwen/mannen in de vruchtbare leeftijd moeten hebben ingestemd met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten, waaronder myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML), behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ kanker van de cervix, of andere maligniteiten curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ˃ 2 jaar en waarvoor geen voortdurende behandeling nodig is.

• Patiënten met actieve of ongecontroleerde infecties of met ernstige ziekten of medische aandoeningen waardoor de patiënt niet volgens het protocol kan worden behandeld.

  • Infectie omvat, maar is niet beperkt tot, actieve infectie die systemische therapie vereist en actief of bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) met detecteerbare virale lading, bekend hepatitis B-oppervlakteantigeen of positief hepatitis C-antilichaam
  • Pneumonitis of een voorgeschiedenis van pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn (elke dosis)
  • De deelnemer heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. COVID19-vaccins die geen levende virussen bevatten, zijn toegestaan.
  • Bekende primaire immunodeficiëntie

• Patiënten met recente klinisch significante hartaandoeningen, waaronder:

  • angina pectoris, symptomatische pericarditis, coronaire bypassoperatie, coronaire angioplastiek of stenting, of myocardinfarct in de voorgaande 12 maanden;
  • voorgeschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association) of cardiomyopathie
  • ongecontroleerde hypertensie (volgens Canadese richtlijnen)
• Alle patiënten moeten een LVEF ≥ 50% hebben.
• Patiënten met HER2-positieve borstkanker (gebaseerd op de meest recente beoordeling, volgens ASCO/CAP-criteria).
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of hun componenten.
• Patiënten mogen geen gelijktijdige behandeling krijgen met andere antikankertherapie (anders dan botgerichte therapie, indien ze al worden gebruikt en stabiel zijn) of onderzoeksgeneesmiddelen tijdens protocoltherapie.
• Patiënten met eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT).
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van metastasen van het centrale zenuwstelsel of compressie van het ruggenmerg, tenzij ze een definitieve behandeling hebben ondergaan zoals resectie of bestraling, klinisch stabiel zijn en geen corticosteroïden nodig hebben; corticosteroïden moeten ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving zijn stopgezet.
• Patiënten die orale medicatie niet kunnen slikken en/of een stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening hebben die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijv. Ziekte van Crohn, ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, actieve darmontsteking (bijv. diverticulitis) of dunnedarmresectie), tenzij overeengekomen met CCTG (er kunnen uitzonderingen worden gemaakt als een substudie voor parenterale behandeling beschikbaar/geschikt is).
• Patiënten met een voorgeschiedenis van niet-naleving van medische regimes.
• Zie rubriek 7.3 en individuele behandelingsdeelonderzoeken voor een lijst van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die niet zijn toegestaan.
• Veel deelonderzoeken omvatten geneesmiddelen die een risico op trombocytopenie inhouden; daarom moeten deelnemers worden geadviseerd om voorzichtig te zijn bij het gebruik van orale anticoagulantia (bijv. warfarine) en bloedplaatjesaggregatieremmers (bijv. aspirine).