Teste de plataforma informada por biópsia líquida para avaliar câncer de mama metastático ER+/HER2- resistente a inibidores de CDK4/6

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer de mama avançado/metastático confirmado histologicamente e/ou citologicamente, ER ≥10% e não superexpressão/amplificação de HER2 de acordo com os critérios ASCO/CAP. Pacientes com doença inflamatória ou localmente avançada sem metástases distantes potencialmente ressecáveis ​​ou tratáveis ​​com intenção curativa não são elegíveis
• Todos os pacientes devem ter um bloco de tecido embebido em parafina fixado em formalina (de tumor primário ou metastático) disponível e devem ter fornecido consentimento informado para a liberação do bloco
• Os pacientes devem ter demonstrado a progressão objetiva da doença em (definida como durante o uso ou dentro de 8 semanas após a última dose) CDK4/6i + ET de primeira linha para MBC. Pacientes que descontinuaram CDK4/6i + ET sem progressão da doença mais de 8 semanas antes da progressão objetiva da doença (toxicidade, solicitação do paciente) não são elegíveis. Os pacientes devem ter recebido pelo menos 24 semanas de terapia CDK4/6i + ET de primeira linha
• Presença de doença clinicamente e/ou radiologicamente documentada. Todos os estudos radiológicos devem ser realizados até 21 dias antes da inscrição (dentro de 28 dias se forem negativos). Todos os pacientes devem ter doença mensurável conforme definido pelo RECIST 1.1.

• Os critérios para definir doença mensurável são os seguintes:

  • Radiografia de tórax ≥ 20 mm
  • Tomografia computadorizada (com espessura de corte de 5 mm) ≥ 10 mm: maior diâmetro
  • Exame físico (com paquímetro) ≥ 10 mm
  • Linfonodos por tomografia computadorizada ≥ 15 mm: medidos no eixo curto
• Os pacientes devem ter ≥ 18 anos de idade
• Os pacientes devem ter um status de desempenho ECOG 0 ou 1
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 3 meses.
• Hemoglobina ≥90 g/L*
• Neutrófilos absolutos ≥ 1,5 x 10^9/L (1500/µL)
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L (100 x 10^3/µL)
• Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN (limite superior do normal)**
• AST e ALT ≤ 2,5 x LSN
• ≤ 5,0 x LSN se o paciente tiver metástases hepáticas
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN, depuração de creatinina >50 mL/min
• Todos os pacientes devem ter recebido pelo menos 24 semanas de CDK4/6i anterior em combinação com ET de primeira linha para doença avançada ou metastática e tiveram progressão da doença em ou dentro de 8 semanas após a última dose de CDK4/6i. Os pacientes que progrediram ou dentro de 12 meses após a conclusão da terapia adjuvante com um inibidor de aromatase podem ser tratados com fulvestranto em vez de um inibidor de aromatase combinado com um inibidor de CDK4/6.

Além disso, as seguintes terapias sistêmicas prévias são permitidas:

• Uma única terapia endócrina de segunda linha +/- terapia direcionada (p. alpelisibe) em combinação com terapia endócrina é permitido, mas os pacientes devem ser inscritos em subestudos contendo não fulvestrant.
• Os pacientes também podem ter recebido terapias sistêmicas adjuvantes/neoadjuvantes; no entanto, a quimioterapia citotóxica ou os conjugados de drogas com anticorpos (ADC) no cenário paliativo não são permitidos.
• Os pacientes que recebem agonistas de LHRH (por exemplo, pacientes na pré-menopausa) podem continuar, mas não podem iniciar o agonista de LHRH dentro de 12 semanas após a inscrição.

• Consulte o CCTG para outros cenários (por exemplo, quando um curso curto de outro ET é administrado antes de CDKi + ET, pacientes que receberam medicamentos, vacinas ou imunoterapias em investigação), pois certos pacientes podem ser elegíveis.

  • Todas as toxicidades anteriores reversíveis relacionadas a terapias anteriores devem ter recuperado para grau ≤ 1 (consultar o CCTG no caso de toxicidade irreversível) e ter uma lavagem adequada da seguinte forma (a triagem pode ocorrer durante o período de lavagem):

Mais longo dos seguintes (para dúvidas ou qualquer variação proposta, discuta com o CCTG antes da inscrição do paciente):

• Duas semanas
• 5 meias-vidas para agentes experimentais

• Duração do ciclo padrão de terapias padrão

  • Os pacientes não devem ter recebido uma transfusão (plaquetas ou glóbulos vermelhos) ou fatores estimuladores de colônias ≤ 4 semanas antes de iniciar a terapia de subestudo do tratamento.
  • Cirurgia: A cirurgia prévia é permitida desde que tenham decorrido pelo menos 28 dias entre qualquer procedimento cirúrgico importante e a data de inscrição, e que a ferida tenha cicatrizado.
  • Radiação: A radiação prévia por feixe externo é permitida desde que tenham decorrido um mínimo de 28 dias (4 semanas) entre a última dose de radiação e a data de inscrição. Exceções podem ser feitas para radioterapia não mielossupressora de baixa dose após consulta com CCTG. A radioterapia concomitante não é permitida.
  • Os pacientes devem ser registrados e fornecer consentimento antes da coleta de sangue para triagem. A amostra de sangue de triagem não pode ser enviada para análise antes do registro de triagem.
  • O consentimento do paciente deve ser obtido adequadamente de acordo com os requisitos locais e regulamentares aplicáveis. Cada paciente deve assinar um formulário de consentimento antes do registro de triagem, bem como da inscrição em um subestudo específico para documentar sua vontade de participar.
  • Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento. Os pacientes inscritos neste estudo devem ser tratados e acompanhados no centro participante
  • De acordo com a política do CCTG, o tratamento do subestudo deve começar dentro de 2 dias úteis após a inscrição do paciente.
  • Mulheres/homens com potencial para engravidar devem ter concordado em usar um método contraceptivo altamente eficaz.

Critério de exclusão:

• Pacientes com história de outras doenças malignas, incluindo síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA), exceto: câncer de pele não melanoma tratado adequadamente, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou outras doenças malignas tratadas curativamente sem evidência de doença há ˃ 2 anos e que não requerem tratamento contínuo.

• Pacientes com infecções ativas ou não controladas ou com doenças graves ou condições médicas que não permitiriam que o paciente fosse tratado de acordo com o protocolo.

  • Infecção inclui, mas não está limitada a infecção ativa que requer terapia sistêmica e vírus da imunodeficiência humana (HIV) ativo ou conhecido com carga viral detectável, antígeno de superfície da hepatite B conhecido ou anticorpo positivo para hepatite C
  • Pneumonite ou qualquer história de pneumonite que requeira esteróides (qualquer dose)
  • O participante recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. As vacinas COVID19 que não contêm vírus vivos são permitidas.
  • Imunodeficiência primária conhecida

• Pacientes com doença cardíaca clinicamente significativa recente, incluindo:

  • angina pectoris, pericardite sintomática, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronária ou colocação de stent ou infarto do miocárdio nos últimos 12 meses;
  • história de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association) ou cardiomiopatia
  • hipertensão não controlada (de acordo com as diretrizes canadenses)
• Todos os pacientes devem ter FEVE ≥ 50%.
• Pacientes com câncer de mama HER2 positivo (com base na avaliação mais recente, de acordo com os critérios ASCO/CAP).
• Histórico de hipersensibilidade a qualquer uma das drogas do estudo ou seus componentes.
• Os pacientes não podem receber tratamento concomitante com outra terapia anticancerígena (além da terapia direcionada ao osso, se já estiver em uso e estável) ou agentes em investigação durante a terapia de protocolo.
• Pacientes com transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT).
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Pacientes com história de metástases do sistema nervoso central ou compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo, como ressecção ou radioterapia, estão clinicamente estáveis ​​e não necessitam de corticosteroides; os corticosteróides devem ter sido descontinuados pelo menos 7 dias antes da inscrição.
• Pacientes incapazes de engolir medicação oral e/ou com comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença gastrointestinal que possa alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, Doença de Crohn, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vómitos, diarreia, síndrome de má absorção, inflamação intestinal ativa (p. diverticulite) ou ressecção do intestino delgado), a menos que acordado com CCTG (exceções podem ser dadas se um subestudo de tratamento parenteral estiver disponível/apropriado).
• Pacientes com histórico de não adesão a regimes médicos.
• Consulte a Seção 7.3 e subestudos de tratamento individual para obter uma lista de medicamentos concomitantes que não são permitidos.
• Muitos subestudos incluem medicamentos com risco de trombocitopenia; portanto, os participantes devem ser aconselhados a ter cuidado ao tomar anticoagulantes orais (p. varfarina) e antiplaquetários (p. aspirina).