Platforma oparta na biopsji płynnej w celu oceny opornego na inhibitory CDK4/6 raka piersi z przerzutami ER+/HER2-

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie i/lub cytologicznie zaawansowanego/przerzutowego raka piersi, ER ≥10% i bez nadekspresji/amplifikacji HER2 zgodnie z kryteriami ASCO/CAP. Pacjenci z miejscowo zaawansowaną lub zapalną chorobą bez przerzutów odległych, którą można potencjalnie wyciąć lub leczyć z zamiarem wyleczenia, nie kwalifikują się
• Wszyscy pacjenci muszą mieć dostępny utrwalony w formalinie blok tkankowy zatopiony w parafinie (z guza pierwotnego lub przerzutowego) i muszą wyrazić świadomą zgodę na zwolnienie bloku
• U pacjentów musi być wykazana obiektywna progresja choroby (zdefiniowana jako podczas przyjmowania lub w ciągu 8 tygodni od ostatniej dawki) pierwszej linii CDK4/6i + ET dla MBC. Pacjenci, którzy odstawili CDK4/6i + ET bez progresji choroby na więcej niż 8 tygodni przed obiektywną progresją choroby (toksyczność, życzenie pacjenta) nie kwalifikują się. Pacjenci muszą być poddani terapii pierwszego rzutu CDK4/6i + ET przez co najmniej 24 tygodnie
• Obecność choroby udokumentowanej klinicznie i/lub radiologicznie. Wszystkie badania radiologiczne należy wykonać w ciągu 21 dni przed włączeniem (w ciągu 28 dni, jeśli wynik jest negatywny). Wszyscy pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1.

• Kryteria definiowania mierzalnej choroby są następujące:

  • RTG klatki piersiowej ≥ 20 mm
  • Tomografia komputerowa (przy grubości warstwy 5 mm) ≥ 10 mm: najdłuższa średnica
  • Badanie fizykalne (przy użyciu suwmiarki) ≥ 10 mm
  • Węzły chłonne w tomografii komputerowej ≥ 15 mm: mierzone w osi krótkiej
• Pacjenci muszą być w wieku ≥ 18 lat
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności ECOG 0 lub 1
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić ≥ 3 miesiące.
• Hemoglobina ≥90 g/l*
• Bezwzględne neutrofile ≥ 1,5 x 10^9/L (1500/µL)
• Płytki krwi ≥ 100 x 109/L (100 x 10^3/µL)
• Bilirubina ≤ 1,5 x GGN (górna granica normy)**
• AspAT i AlAT ≤ 2,5 x GGN
• ≤ 5,0 x GGN, jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN, klirens kreatyniny >50 ml/min
• Wszyscy pacjenci musieli otrzymywać wcześniej CDK4/6i przez co najmniej 24 tygodnie w skojarzeniu z ET pierwszego rzutu z powodu choroby zaawansowanej lub z przerzutami i mieć progresję choroby w dniu lub w ciągu 8 tygodni od ostatniej dawki CDK4/6i. Pacjenci, u których nastąpiła progresja choroby w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia uzupełniającego inhibitorem aromatazy, mogą być leczeni fulwestrantem zamiast inhibitora aromatazy w połączeniu z inhibitorem CDK4/6.

Ponadto dozwolone są następujące wcześniejsze terapie systemowe:

• Pojedyncza terapia hormonalna drugiego rzutu +/- terapia celowana (np. alpelisib) w skojarzeniu z terapią hormonalną jest dozwolone, ale pacjentów należy wówczas włączyć do badań cząstkowych nie zawierających fulwestrantu.
• Pacjenci mogli również otrzymać adiuwantowe/neoadiuwantowe leczenie ogólnoustrojowe; jednak chemioterapia cytotoksyczna lub koniugaty przeciwciało-lek (ADC) w warunkach paliatywnych są niedozwolone.
• Pacjentki otrzymujące agonistów LHRH (na przykład pacjentki przed menopauzą) mogą kontynuować, ale nie mogą rozpocząć leczenia agonistą LHRH w ciągu 12 tygodni od włączenia.

• Skonsultuj się z CCTG w sprawie innych scenariuszy (na przykład, gdy przed CDKi + ET podawany jest krótki cykl innego ET, pacjenci, którzy otrzymali badane leki, szczepionki lub immunoterapie), ponieważ niektórzy pacjenci mogą się kwalifikować.

  • Wszystkie odwracalne uprzednie toksyczności związane z wcześniejszymi terapiami muszą ustąpić do stopnia ≤ 1 (w przypadku nieodwracalnej toksyczności skonsultuj się z CCTG) i zostać odpowiednio wypłukane w następujący sposób (badanie przesiewowe może nastąpić w okresie wymywania):

Najdłuższy z poniższych (w przypadku pytań lub wszelkich proponowanych odchyleń należy omówić to z CCTG przed włączeniem pacjenta):

• Dwa tygodnie
• 5 okresów półtrwania dla agentów śledczych

• Standardowa długość cyklu standardowych terapii

  • Pacjenci nie mogli otrzymywać transfuzji (płytek krwi lub krwinek czerwonych) ani czynników stymulujących tworzenie kolonii ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania uzupełniającego.
  • Chirurgia: Dozwolona jest wcześniejsza operacja, pod warunkiem że upłynęło co najmniej 28 dni między jakąkolwiek poważną operacją chirurgiczną a datą rejestracji oraz że nastąpiło wygojenie rany.
  • Promieniowanie: Dozwolone jest uprzednie napromieniowanie wiązką zewnętrzną, pod warunkiem że upłynęło co najmniej 28 dni (4 tygodnie) między ostatnią dawką promieniowania a datą rejestracji. Wyjątki mogą dotyczyć niskodawkowej radioterapii niemielosupresyjnej po konsultacji z CCTG. Jednoczesna radioterapia jest niedozwolona.
  • Pacjenci muszą być zarejestrowani i wyrazić zgodę przed pobraniem krwi do badań przesiewowych. Przesiewowej próbki krwi nie można wysłać do analizy przed rejestracją przesiewową.
  • Należy odpowiednio uzyskać zgodę pacjenta, zgodnie z obowiązującymi wymogami lokalnymi i regulacyjnymi. Każdy pacjent musi podpisać formularz zgody zarówno przed rejestracją na badanie przesiewowe, jak i zapisem do określonego badania podrzędnego, aby udokumentować chęć udziału.
  • Pacjenci muszą być dostępni do leczenia i obserwacji. Pacjenci włączeni do tego badania muszą być leczeni i obserwowani w uczestniczącym ośrodku
  • Zgodnie z polityką CCTG leczenie uzupełniające należy rozpocząć w ciągu 2 dni roboczych od włączenia pacjenta.
  • Kobiety/mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi w wywiadzie, w tym zespołem mielodysplastycznym (MDS) lub ostrą białaczką szpikową (AML), z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ lub innych nowotworów złośliwych leczonych wyleczalnie bez dowodów na choroby trwające ˃ 2 lata i które nie wymagają ciągłego leczenia.

• Pacjenci z aktywnymi lub niekontrolowanymi zakażeniami lub z poważnymi chorobami lub stanami medycznymi, które nie pozwalają na leczenie pacjenta zgodnie z protokołem.

  • Zakażenie obejmuje między innymi aktywne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego oraz aktywny lub znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) z wykrywalnym mianem wirusa, znany antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub dodatnie przeciwciała przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C
  • Zapalenie płuc lub jakiekolwiek zapalenie płuc w wywiadzie wymagające sterydów (dowolna dawka)
  • Uczestnik otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Dozwolone są szczepionki przeciwko COVID19, które nie zawierają żywych wirusów.
  • Znany pierwotny niedobór odporności

• Pacjenci z niedawną klinicznie istotną chorobą serca, w tym:

  • dławica piersiowa, objawowe zapalenie osierdzia, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy;
  • historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV New York Heart Association) lub kardiomiopatii
  • niekontrolowane nadciśnienie (zgodnie z kanadyjskimi wytycznymi)
• Wszyscy pacjenci powinni mieć LVEF ≥ 50%.
• Pacjenci z rakiem piersi HER2-dodatnim (na podstawie najnowszej oceny, zgodnie z kryteriami ASCO/CAP).
• Historia nadwrażliwości na którykolwiek z badanych leków lub ich składników.
• Pacjenci nie mogą otrzymywać jednoczesnego leczenia innymi lekami przeciwnowotworowymi (innymi niż terapia ukierunkowana na kości, jeśli już przyjmują i są stabilne) lub lekami badanymi podczas terapii zgodnej z protokołem.
• Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepie szpiku kostnego lub podwójnym przeszczepieniu krwi pępowinowej (dUCBT).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego lub uciskiem rdzenia kręgowego w wywiadzie, chyba że otrzymali ostateczne leczenie, takie jak resekcja lub radioterapia, są stabilni klinicznie i nie wymagają kortykosteroidów; Kortykosteroidy należy odstawić co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania.
• Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać doustnych leków i/lub mają upośledzoną funkcję przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanych leków (np. Choroba Leśniowskiego-Crohna, choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, czynne zapalenie jelit (np. zapalenie uchyłka) lub resekcja jelita cienkiego), chyba że uzgodniono to z CCTG (można podać wyjątki, jeśli dostępne/odpowiednie jest badanie częściowe dotyczące leczenia pozajelitowego).
• Pacjenci z historią nieprzestrzegania zaleceń lekarskich.
• Patrz punkt 7.3 i poszczególne badania podrzędne dotyczące leczenia, aby zapoznać się z listą jednocześnie niedozwolonych leków.
• Wiele badań cząstkowych obejmuje leki, które stwarzają ryzyko trombocytopenii; dlatego należy zalecić uczestnikom zachowanie ostrożności podczas przyjmowania doustnych leków przeciwzakrzepowych (np. warfaryna) i leki przeciwpłytkowe (np. aspiryna).