Væskebiopsi-informert plattformforsøk for å evaluere CDK4/6-hemmer resistent ER+/HER2- Metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk og/eller cytologisk bekreftet, avansert/metastatisk brystkreft, ER ≥10 % og ikke HER2 overuttrykkende/amplifisert i henhold til ASCO/CAP-kriteriene. Pasienter med lokalt avansert eller inflammatorisk sykdom uten fjernmetastaser som potensielt kan resekteres eller behandles med kurativ hensikt, er ikke kvalifisert
• Alle pasienter må ha en formalinfiksert parafininnstøpt vevsblokk (fra primær eller metastatisk svulst) tilgjengelig og må ha gitt informert samtykke for frigjøring av blokken
• Pasienter må ha påvist objektiv sykdomsprogresjon på (definert som mens de tok eller innen 8 uker etter siste dose) førstelinje CDK4/6i + ET for MBC. Pasienter som avbrøt CDK4/6i + ET uten sykdomsprogresjon mer enn 8 uker før objektiv sykdomsprogresjon (toksisitet, pasientforespørsel) er ikke kvalifisert. Pasienter må ha mottatt minst 24 uker med førstelinje CDK4/6i + ET-behandling
• Tilstedeværelse av klinisk og/eller radiologisk dokumentert sykdom. Alle radiologistudier må utføres innen 21 dager før påmelding (innen 28 dager hvis negativ). Alle pasienter må ha målbar sykdom som definert av RECIST 1.1.

• Kriteriene for å definere målbar sykdom er som følger:

  • Røntgen thorax ≥ 20 mm
  • CT-skanning (med skivetykkelse på 5 mm) ≥ 10 mm: lengste diameter
  • Fysisk undersøkelse (ved bruk av skyvelære) ≥ 10 mm
  • Lymfeknuter ved CT-skanning ≥ 15 mm: målt i kort akse
• Pasienter må være ≥ 18 år
• Pasienter må ha en ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1
• Pasienter må ha en forventet levealder ≥ 3 måneder.
• Hemoglobin ≥90 g/L*
• Absolutte nøytrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L (1500/µL)
• Blodplater ≥ 100 x 109/L (100 x 10^3/µL)
• Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (øvre normalgrense)**
• AST & ALT ≤ 2,5 x ULN
• ≤ 5,0 x ULN hvis pasienten har levermetastaser
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN, kreatininclearance >50 ml/min.
• Alle pasienter må ha mottatt minst 24 uker med tidligere CDK4/6i i kombinasjon med førstelinje ET for avansert eller metastatisk sykdom og ha hatt sykdomsprogresjon på eller innen 8 uker etter siste dose av CDK4/6i. Pasienter som har utviklet seg på, eller innen 12 måneder etter fullført adjuvant behandling med en aromatasehemmer, kan behandles med fulvestrant i stedet for en aromatasehemmer kombinert med CDK4/6-hemmer.

I tillegg er følgende tidligere systemiske terapier tillatt:

• En enkelt andrelinje endokrin terapi+/- målrettet terapi (f.eks. alpelisib) i kombinasjon med endokrin terapi er tillatt, men pasienter må deretter registreres til substudier som ikke inneholder fulvestrant.
• Pasienter kan også ha mottatt adjuvant/neoadjuvant systemisk terapi; cytotoksisk kjemoterapi eller antistoffkonjugater (ADC) i palliativ setting er imidlertid ikke tillatt.
• Pasienter som får LHRH-agonister (for eksempel premenopausale pasienter) kan fortsette, men kan ikke starte med LHRH-agonister innen 12 uker etter registrering.

• Rådfør deg med CCTG for andre scenarier (for eksempel der kort kur med annen ET gis før CDKi + ET, pasienter som har mottatt undersøkelsesmedisiner, vaksiner eller immunterapier) da visse pasienter kan være kvalifisert.

  • All reversibel tidligere toksisitet relatert til tidligere terapier må ha kommet seg til grad ≤ 1 (konsulter CCTG ved irreversibel toksisitet) og ha tilstrekkelig utvasking som følger (screening kan forekomme i utvaskingsperioden):

Lengste av følgende (for spørsmål eller foreslåtte avvik, vennligst diskuter med CCTG før pasientregistrering):

• To uker
• 5 halveringstider for undersøkelsesmidler

• Standard sykluslengde for standard terapier

  • Pasienter skal ikke ha fått transfusjon (blodplater eller røde blodlegemer) eller kolonistimulerende faktorer ≤ 4 uker før oppstart av behandlingssubstudieterapi.
  • Kirurgi: Forutgående kirurgi er tillatt forutsatt at det har gått minst 28 dager mellom et større kirurgisk inngrep og påmeldingsdato, og at sårheling har funnet sted.
  • Stråling: Tidligere ekstern strålestråling er tillatt forutsatt at det har gått minst 28 dager (4 uker) mellom siste stråledose og påmeldingsdato. Unntak kan gjøres for lavdose, ikke-myelosuppressiv strålebehandling etter konsultasjon med CCTG. Samtidig strålebehandling er ikke tillatt.
  • Pasienter må være registrert og gi samtykke før blodprøvetaking for screening. Screeningsblodprøven kan ikke sendes til analyse før screeningregistrering.
  • Pasientsamtykke må innhentes på passende måte i samsvar med gjeldende lokale og regulatoriske krav. Hver pasient må signere et samtykkeskjema før både screeningregistrering og påmelding til en spesifikk delstudie for å dokumentere sin vilje til å delta.
  • Pasienter skal være tilgjengelige for behandling og oppfølging. Pasienter som er registrert i denne studien, må behandles og følges ved det deltakende senteret
  • I samsvar med CCTGs retningslinjer skal delstudiebehandlingen starte innen 2 virkedager etter pasientregistrering.
  • Kvinner/menn i fertil alder må ha samtykket til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med en historie med andre maligniteter, inkludert myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akutt myeloid leukemi (AML) unntatt: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ kreft i livmorhalsen eller andre maligniteter behandlet kurativt uten bevis for sykdom i ˃ 2 år og som ikke krever pågående behandling.

• Pasienter med aktive eller ukontrollerte infeksjoner eller med alvorlige sykdommer eller medisinske tilstander som ikke tillater pasienten å bli behandlet i henhold til protokollen.

  • Infeksjon inkluderer, men er ikke begrenset til, aktiv infeksjon som krever systemisk terapi og aktivt eller kjent humant immunsviktvirus (HIV) med påvisbar viral belastning, kjent hepatitt B overflateantigen eller positivt hepatitt C antistoff
  • Pneumonitt eller enhver historie med lungebetennelse som krever steroider (hvilken som helst dose)
  • Deltakeren har mottatt en levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi. COVID19-vaksiner som ikke inneholder levende virus er tillatt.
  • Kjent primær immunsvikt

• Pasienter med nylig klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert:

  • angina pectoris, symptomatisk perikarditt, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting, eller hjerteinfarkt de siste 12 månedene;
  • historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV) eller kardiomyopati
  • ukontrollert hypertensjon (i henhold til kanadiske retningslinjer)
• Alle pasienter bør ha en LVEF ≥ 50 %.
• Pasienter med HER2 positiv brystkreft (basert på siste vurdering, i henhold til ASCO/CAP-kriterier).
• Historie med overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller deres komponenter.
• Pasienter vil kanskje ikke motta samtidig behandling med annen anti-kreftbehandling (annet enn beinmålrettet behandling, hvis de allerede tar og er stabile) eller undersøkelsesmidler mens de er på protokollbehandling.
• Pasienter med tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT).
• Gravide eller ammende kvinner.
• Pasienter med metastaser i sentralnervesystemet eller ryggmargskompresjon i anamnesen, med mindre de har fått definitiv behandling som reseksjon eller stråling, er klinisk stabile og trenger ikke kortikosteroider; Kortikosteroider må ha blitt seponert minst 7 dager før påmelding.
• Pasienter som ikke er i stand til å svelge orale medisiner og/eller har nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene betydelig (f. Crohns sykdom, ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, aktiv tarmbetennelse (f. divertikulitt) eller tynntarmsreseksjon), med mindre det er avtalt med CCTG (unntak kan gis dersom en parenteral behandlingssubstudie er tilgjengelig/passende).
• Pasienter med en historie med manglende overholdelse av medisinske regimer.
• Se pkt. 7.3 og individuelle behandlingsunderstudier for en liste over samtidige medisiner som ikke er tillatt.
• Mange delstudier inkluderer legemidler som har en risiko for trombocytopeni; Derfor bør deltakerne rådes til å være forsiktige når de tar orale antikoagulantia (f. warfarin) og blodplatehemmere (f.eks. aspirin).