Flüssigbiopsie-informierte Plattformstudie zur Bewertung von CDK4/6-Inhibitor-resistentem ER+/HER2- metastasierendem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen histologisch und/oder zytologisch bestätigten, fortgeschrittenen/metastasierten Brustkrebs, ER ≥10 % und keine HER2-Überexpression/Amplifikation gemäß den ASCO/CAP-Kriterien haben. Patienten mit lokal fortgeschrittener oder entzündlicher Erkrankung ohne Fernmetastasen, die potenziell resezierbar oder mit kurativer Absicht behandelbar sind, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Alle Patienten müssen einen formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Gewebeblock (von einem primären oder metastasierten Tumor) zur Verfügung haben und eine informierte Zustimmung zur Freigabe des Blocks gegeben haben
• Die Patienten müssen eine objektive Krankheitsprogression gezeigt haben (definiert als während der Einnahme oder innerhalb von 8 Wochen nach der letzten Dosis) CDK4/6i + ET der ersten Linie für MBC. Patienten, die CDK4/6i + ET ohne Krankheitsprogression mehr als 8 Wochen vor der objektiven Krankheitsprogression (Toxizität, Patientenwunsch) abgesetzt haben, sind nicht teilnahmeberechtigt. Die Patienten müssen mindestens 24 Wochen lang eine Erstlinientherapie mit CDK4/6i + ET erhalten haben
• Vorhandensein einer klinisch und/oder radiologisch dokumentierten Erkrankung. Alle radiologischen Studien müssen innerhalb von 21 Tagen vor der Einschreibung durchgeführt werden (innerhalb von 28 Tagen bei negativem Ergebnis). Alle Patienten müssen eine messbare Erkrankung im Sinne von RECIST 1.1 haben.

• Die Kriterien für die Definition einer messbaren Krankheit lauten wie folgt:

  • Röntgen-Thorax ≥ 20 mm
  • CT-Scan (bei Schichtdicke 5 mm) ≥ 10 mm: längster Durchmesser
  • Körperliche Untersuchung (mit Messschieber) ≥ 10 mm
  • Lymphknoten durch CT-Scan ≥ 15 mm: gemessen in der kurzen Achse
• Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein
• Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 haben
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten haben.
• Hämoglobin ≥90 g/L*
• Absolute Neutrophile ≥ 1,5 x 10^9/L (1500/µL)
• Blutplättchen ≥ 100 x 109/L (100 x 10^3/µL)
• Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts)**
• AST & ALT ≤ 2,5 x ULN
• ≤ 5,0 x ULN, wenn der Patient Lebermetastasen hat
• Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN, Kreatinin-Clearance > 50 ml/min
• Alle Patienten müssen mindestens 24 Wochen zuvor CDK4/6i in Kombination mit Erstlinien-ET für fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen erhalten haben und eine Krankheitsprogression bei oder innerhalb von 8 Wochen nach der letzten Dosis von CDK4/6i gehabt haben. Patienten, bei denen eine Progression während oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Therapie mit einem Aromatasehemmer aufgetreten ist, können mit Fulvestrant anstelle eines Aromatasehemmers in Kombination mit einem CDK4/6-Hemmer behandelt werden.

Darüber hinaus sind folgende systemische Vortherapien erlaubt:

• Eine einzelne endokrine Zweitlinientherapie+/- zielgerichtete Therapie (z. Alpelisib) in Kombination mit einer endokrinen Therapie ist zulässig, aber die Patienten müssen dann in Teilstudien aufgenommen werden, die kein Fulvestrant enthalten.
• Patienten können auch adjuvante/neoadjuvante systemische Therapien erhalten haben; jedoch sind zytotoxische Chemotherapie oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) im palliativen Setting nicht zulässig.
• Patientinnen, die LHRH-Agonisten erhalten (z. B. prämenopausale Patientinnen), können die Behandlung fortsetzen, dürfen jedoch nicht innerhalb von 12 Wochen nach der Registrierung mit LHRH-Agonisten beginnen.

• Konsultieren Sie CCTG für andere Szenarien (z. B. wenn vor CDKi + ET eine kurze andere ET gegeben wird, Patienten, die Prüfpräparate, Impfstoffe oder Immuntherapien erhalten haben), da bestimmte Patienten möglicherweise in Frage kommen.

  • Alle reversiblen vorherigen Toxizitäten im Zusammenhang mit vorherigen Therapien müssen sich auf Grad ≤ 1 erholt haben (bei irreversibler Toxizität konsultieren Sie CCTG) und wie folgt eine angemessene Auswaschung aufweisen (Screening kann während der Auswaschphase erfolgen):

Längste der folgenden (bei Fragen oder vorgeschlagenen Abweichungen besprechen Sie dies bitte vor der Patientenregistrierung mit CCTG):

• Zwei Wochen
• 5 Halbwertszeiten für Untersuchungsagenten

• Standardzykluslänge von Standardtherapien

  • Die Patienten dürfen keine Transfusion (Blutplättchen oder rote Blutkörperchen) oder Kolonie-stimulierende Faktoren ≤ 4 Wochen vor Beginn der Behandlung in der Substudie erhalten haben.
  • Operation: Eine vorherige Operation ist zulässig, sofern zwischen einem größeren chirurgischen Eingriff und dem Datum der Einschreibung mindestens 28 Tage vergangen sind und die Wundheilung stattgefunden hat.
  • Bestrahlung: Eine vorherige externe Bestrahlung ist zulässig, sofern zwischen der letzten Bestrahlungsdosis und dem Datum der Einschreibung mindestens 28 Tage (4 Wochen) vergangen sind. Ausnahmen können nach Rücksprache mit CCTG für eine niedrig dosierte, nicht myelosuppressive Strahlentherapie gemacht werden. Eine gleichzeitige Strahlentherapie ist nicht zulässig.
  • Patienten müssen vor der Blutentnahme für das Screening registriert werden und ihr Einverständnis geben. Die Screening-Blutprobe kann vor der Screening-Registrierung nicht zur Analyse eingeschickt werden.
  • Die Zustimmung des Patienten muss entsprechend den geltenden lokalen und behördlichen Anforderungen eingeholt werden. Jeder Patient muss sowohl vor der Anmeldung zum Screening als auch vor der Aufnahme in eine bestimmte Teilstudie eine Einverständniserklärung unterzeichnen, um seine Bereitschaft zur Teilnahme zu dokumentieren.
  • Die Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge zugänglich sein. Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, müssen im teilnehmenden Zentrum behandelt und überwacht werden
  • Gemäß der CCTG-Richtlinie muss die Behandlung der Teilstudie innerhalb von 2 Arbeitstagen nach der Patientenaufnahme beginnen.
  • Frauen/Männer im gebärfähigen Alter müssen einer hochwirksamen Verhütungsmethode zugestimmt haben.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, einschließlich myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML), außer: angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Krebs des Gebärmutterhalses oder andere kurativ behandelte bösartige Erkrankungen ohne Nachweis von Krankheit für ˃ 2 Jahre und die keiner laufenden Behandlung bedürfen.

• Patienten mit aktiven oder unkontrollierten Infektionen oder mit schweren Krankheiten oder medizinischen Zuständen, die eine protokollgemäße Behandlung des Patienten nicht zulassen würden.

  • Eine Infektion umfasst unter anderem eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, und ein aktives oder bekanntes humanes Immundefizienzvirus (HIV) mit nachweisbarer Viruslast, ein bekanntes Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder einen positiven Hepatitis-C-Antikörper
  • Pneumonitis oder jede Vorgeschichte von Pneumonitis, die Steroide (jede Dosis) erfordert
  • Der Teilnehmer hat innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. COVID19-Impfstoffe, die keine Lebendviren enthalten, sind erlaubt.
  • Bekannter primärer Immundefekt

• Patienten mit kürzlich aufgetretener klinisch signifikanter Herzerkrankung, einschließlich:

  • Angina pectoris, symptomatische Perikarditis, koronare Bypass-Operation, koronare Angioplastie oder Stenting oder Myokardinfarkt in den letzten 12 Monaten;
  • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association) oder Kardiomyopathie
  • unkontrollierter Bluthochdruck (gemäß kanadischen Richtlinien)
• Alle Patienten sollten eine LVEF ≥ 50 % haben.
• Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs (basierend auf der neuesten Bewertung gemäß ASCO/CAP-Kriterien).
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder deren Bestandteile.
• Patienten dürfen während einer Protokolltherapie keine gleichzeitige Behandlung mit anderen Krebstherapien (außer einer knochenzielgerichteten Therapie, wenn sie bereits eingenommen werden und stabil sind) oder Prüfsubstanzen erhalten.
• Patienten mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation oder doppelter Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem oder Rückenmarkskompression in der Vorgeschichte, es sei denn, sie haben eine endgültige Behandlung wie Resektion oder Bestrahlung erhalten, sind klinisch stabil und benötigen keine Kortikosteroide; Kortikosteroide müssen mindestens 7 Tage vor der Einschreibung abgesetzt worden sein.
• Patienten, die keine orale Medikation schlucken können und/oder eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder eine GI-Erkrankung haben, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern können (z. Morbus Crohn, ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, aktive Darmentzündung (z. Divertikulitis) oder Dünndarmresektion), sofern nicht mit CCTG vereinbart (Ausnahmen können gegeben werden, wenn eine Teilstudie zur parenteralen Behandlung verfügbar/angemessen ist).
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien.
• Siehe Abschnitt 7.3 und einzelne Behandlungsunterstudien für eine Liste von Begleitmedikationen, die nicht zugelassen sind.
• Viele Teilstudien umfassen Arzneimittel, die ein Risiko für Thrombozytopenie haben; Daher sollten die Teilnehmer darauf hingewiesen werden, bei der Einnahme von oralen Antikoagulanzien (z. Warfarin) und Thrombozytenaggregationshemmer (z. Aspirin).