Prova con piattaforma informata per biopsia liquida per valutare il carcinoma mammario metastatico resistente agli inibitori CDK4/6 ER+/HER2-

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere carcinoma mammario avanzato/metastatico confermato istologicamente e/o citologicamente, ER ≥10% e non HER2 con sovraespressione/amplificazione secondo i criteri ASCO/CAP. Non sono ammissibili i pazienti con malattia localmente avanzata o infiammatoria senza metastasi a distanza potenzialmente resecabile o trattabile con intento curativo
• Tutti i pazienti devono avere a disposizione un blocco di tessuto incluso in paraffina fissato in formalina (da tumore primario o metastatico) e devono aver fornito il consenso informato per il rilascio del blocco
• I pazienti devono aver dimostrato una progressione obiettiva della malattia (definita come durante l'assunzione o entro 8 settimane dall'ultima dose) di prima linea CDK4/6i + ET per MBC. I pazienti che hanno interrotto CDK4/6i + ET senza progressione della malattia più di 8 settimane prima della progressione obiettiva della malattia (tossicità, richiesta del paziente) non sono ammissibili. I pazienti devono aver ricevuto almeno 24 settimane di terapia CDK4/6i + ET di prima linea
• Presenza di malattia documentata clinicamente e/o radiologicamente. Tutti gli studi radiologici devono essere eseguiti entro 21 giorni prima dell'arruolamento (entro 28 giorni se negativi). Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile come definita da RECIST 1.1.

• I criteri per definire la malattia misurabile sono i seguenti:

  • Radiografia del torace ≥ 20 mm
  • Scansione TC (con spessore della fetta di 5 mm) ≥ 10 mm: diametro più lungo
  • Esame fisico (usando calibri) ≥ 10 mm
  • Linfonodi alla TAC ≥ 15 mm: misurati in asse corto
• I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni
• I pazienti devono avere un performance status ECOG 0 o 1
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
• Emoglobina ≥90 g/L*
• Neutrofili assoluti ≥ 1,5 x 10^9/L (1500/µL)
• Piastrine ≥ 100 x 109/L (100 x 10^3/µL)
• Bilirubina ≤ 1,5 x ULN (limite superiore della norma)**
• AST e ALT ≤ 2,5 x ULN
• ≤ 5,0 x ULN se il paziente ha metastasi epatiche
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN, clearance della creatinina >50 ml/min
• Tutti i pazienti devono aver ricevuto almeno 24 settimane di precedente CDK4/6i in combinazione con ET di prima linea per malattia avanzata o metastatica e hanno avuto progressione della malattia durante o entro 8 settimane dall'ultima dose di CDK4/6i. I pazienti che sono progrediti durante o entro 12 mesi dal completamento della terapia adiuvante con un inibitore dell'aromatasi possono essere trattati con fulvestrant invece di un inibitore dell'aromatasi combinato con un inibitore CDK4/6.

Inoltre, sono consentite le seguenti terapie sistemiche pregresse:

• Una singola terapia endocrina di seconda linea+/- terapia mirata (ad es. alpelisib) in combinazione con la terapia endocrina è consentito, ma i pazienti devono poi essere arruolati in sottostudi non contenenti fulvestrant.
• I pazienti possono anche aver ricevuto terapie sistemiche adiuvanti/neoadiuvanti; tuttavia la chemioterapia citotossica oi coniugati di farmaci anticorpali (ADC) nel contesto palliativo non sono consentiti.
• Le pazienti che ricevono agonisti dell'LHRH (ad esempio pazienti in premenopausa) possono continuare, ma non possono iniziare l'agonista dell'LHRH entro 12 settimane dall'arruolamento.

• Consultare il CCTG per altri scenari (ad esempio quando viene somministrato un breve corso di altri ET prima di CDKi + ET, pazienti che hanno ricevuto farmaci sperimentali, vaccini o immunoterapie) in quanto alcuni pazienti potrebbero essere idonei.

  • Tutta la precedente tossicità reversibile correlata a terapie precedenti deve essere tornata al grado ≤ 1 (consultare CCTG in caso di tossicità irreversibile) e avere un'adeguata eliminazione come segue (lo screening può avvenire durante il periodo di interruzione):

Il più lungo dei seguenti (per domande o qualsiasi variazione proposta, si prega di discutere con CCTG prima dell'arruolamento del paziente):

• Due settimane
• 5 tempi di dimezzamento per gli agenti sperimentali

• Durata del ciclo standard delle terapie standard

  • I pazienti non devono aver ricevuto una trasfusione (piastrine o globuli rossi) o fattori stimolanti le colonie ≤ 4 settimane prima dell'inizio della terapia del sottostudio del trattamento.
  • Chirurgia: è consentito un precedente intervento chirurgico a condizione che siano trascorsi almeno 28 giorni tra qualsiasi intervento chirurgico importante e la data di arruolamento e che si sia verificata la guarigione della ferita.
  • Radiazioni: è consentita una precedente radioterapia esterna a condizione che siano trascorsi almeno 28 giorni (4 settimane) tra l'ultima dose di radiazioni e la data di arruolamento. Possono essere fatte eccezioni per la radioterapia non mielosoppressiva a basso dosaggio, previa consultazione con il CCTG. La radioterapia concomitante non è consentita.
  • I pazienti devono essere registrati e fornire il consenso prima della raccolta del sangue per lo screening. Il campione di sangue per lo screening non può essere inviato per l'analisi prima della registrazione dello screening.
  • Il consenso del paziente deve essere ottenuto in modo appropriato in conformità con i requisiti locali e normativi applicabili. Ogni paziente deve firmare un modulo di consenso prima sia della registrazione allo screening sia dell'iscrizione a uno specifico sottostudio per documentare la propria disponibilità a partecipare.
  • I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up. I pazienti arruolati in questo studio devono essere trattati e seguiti presso il centro partecipante
  • In conformità con la politica del CCTG, il trattamento del sottostudio deve iniziare entro 2 giorni lavorativi dall'arruolamento del paziente.
  • Le donne/gli uomini in età fertile devono aver accettato di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con una storia di altri tumori maligni, inclusa la sindrome mielodisplastica (MDS) o la leucemia mieloide acuta (LMA) ad eccezione di: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, cancro in situ della cervice trattato in modo curativo o altri tumori maligni trattati in modo curativo senza evidenza di malattia da ˃ 2 anni e che non richiedono un trattamento continuativo.

• Pazienti con infezioni attive o non controllate o con gravi malattie o condizioni mediche che non consentirebbero la gestione del paziente secondo il protocollo.

  • L'infezione include ma non è limitata a infezione attiva che richiede una terapia sistemica e virus dell'immunodeficienza umana (HIV) attivo o noto con carica virale rilevabile, antigene di superficie dell'epatite B noto o anticorpo dell'epatite C positivo
  • Polmonite o qualsiasi storia di polmonite che richieda steroidi (qualsiasi dose)
  • - Il partecipante ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Sono consentiti i vaccini COVID19 che non contengono virus vivi.
  • Immunodeficienza primaria nota

• Pazienti con recente malattia cardiaca clinicamente significativa, tra cui:

  • angina pectoris, pericardite sintomatica, bypass coronarico, angioplastica coronarica o impianto di stent o infarto del miocardio nei 12 mesi precedenti;
  • storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association) o cardiomiopatia
  • ipertensione incontrollata (secondo le linee guida canadesi)
• Tutti i pazienti devono avere una LVEF ≥ 50%.
• Pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo (basato sulla valutazione più recente, secondo i criteri ASCO/CAP).
• Storia di ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio o dei loro componenti.
• I pazienti non possono ricevere un trattamento concomitante con altra terapia antitumorale (diversa dalla terapia mirata all'osso, se già in trattamento e stabile) o agenti sperimentali durante la terapia del protocollo.
• Pazienti con precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
• Donne incinte o che allattano.
• I pazienti con anamnesi di metastasi del sistema nervoso centrale o compressione del midollo spinale, a meno che non abbiano ricevuto un trattamento definitivo come resezione o radioterapia, sono clinicamente stabili e non necessitano di corticosteroidi; i corticosteroidi devono essere stati sospesi almeno 7 giorni prima dell'arruolamento.
• Pazienti che non sono in grado di deglutire farmaci per via orale e/o presentano compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattie gastrointestinali che possono alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. Malattia di Crohn, malattie ulcerose, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, infiammazione intestinale attiva (ad es. diverticolite) o resezione dell'intestino tenue), a meno che non sia stato concordato con CCTG (si possono fare eccezioni se è disponibile/appropriato un sottostudio di trattamento parenterale).
• Pazienti con una storia di non conformità ai regimi medici.
• Vedere la sezione 7.3 e i singoli sottostudi di trattamento per un elenco di farmaci concomitanti che non sono consentiti.
• Molti sottostudi includono farmaci che presentano un rischio di trombocitopenia; pertanto, i partecipanti dovrebbero essere avvisati di usare cautela quando assumono anticoagulanti orali (ad es. warfarin) e farmaci antipiastrinici (es. aspirina).